维生素K2的生物学效应及临床意义的研究进展

董润锜

(郑州大学基础医学院 临床医学系，河南 郑州 450000)

维生素K是一种含有共同化学物质2-甲基-1，4-萘醌环化合物的统称，具有叶绿醌生物活性。天然的维生素K分为K1和K2，维生素K1主要存在于植物的叶绿体中，是肝合成多种凝血因子的必需物质，维生素K2中文别名为甲基萘醌，英文别名为Menaquinone(MK)，主要为甲萘醌类化合物由肠道菌群进行合成的一种脂溶性维生素，同时也是人体中不可缺少的重要维生素[1]，目前维生素K2已经受到全世界的广泛关注并成为研究热点。本文对维生素K2的生物学意义和临床意义进行综述，并展望其研究前景。

1 维生素K2的概述

维生素K2的不同结构形态常以MK-n表示，根据异戊二烯链的数目分为MK-4、MK-7、MK-8以及MK-10等多种形态，其中MK-4和MK-7对人体效果最好，也是近年来研究的热点。MK-4主要存在于动物内脏、蛋黄和动物油脂等动物制品中，在肝内由相同的脂蛋白为载体，迅速清除；而MK-7主要来自于纳豆等发酵食物，在肝主要通过低密度脂蛋白再分布[2]。有研究表明，MK-7的侧链比MK-4更长，因此能在人体内存在较长时间，其在肝外组织的生物利用率也更高[3]。作为人体的活化剂，维生素K2在被人体利用时，首先会转化为氢醌的形式，具有激活凝血因子、骨钙素和基质Gla蛋白等众多蛋白质的能力，从而发挥其生物学效应，在促进凝血功能、促进骨代谢、减少癌变、调节血糖、保护神经以及防止血管硬化等方面均具有重要作用[4]。

2 维生素K2的生物学效应及临床意义

2.1 维生素K2缺乏性出血症维生素K对于凝血级联反应中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白质C、S和Zv等各种因子的形成至关重要，同时维生素K还是凝血过程中维持蛋白原转变成纤维蛋白的一个促进因子，在内、外源性凝血中均有重要作用[5]。新生儿出生时常伴有维生素K不足，易导致维生素K缺乏性出血的风险，原因是胎盘转运不良，母乳中维生素K水平低，肠道菌群不成熟和吸收不良。维生素K缺乏性出血可表现为皮肤或胃肠道出血，特别是晚发性维生素K缺乏性出血，会增加颅内出血的风险，可能会危及新生儿或婴儿的生命。研究表明，静脉途径给药、肌肉内注射以及经常外营养摄入维生素K可以有效地预防新生儿维生素K缺乏性出血，尤其是早产儿发生经典维生素K缺乏性出血和晚期维生素K缺乏性出血[6]。

2.2 维生素K2与骨质疏松症维生素K2可通过γ-羟基谷氨酸化过程，使得机体骨钙素、羧基谷氨酸蛋白、生长抑制蛋白以及蛋白S等活化，提高骨骼的矿化速率和矿化效果，以促进骨矿盐在体内的沉积和骨形成[7-8]，例如维生素K2与类固醇异质物受体结合并激活靶基因CYP3A4，从而提高细胞外基质胶原蛋白的水平。维生素K2可特异性地通过一种依赖于蛋白激酶A磷酸化的机制，激活生长因子-15和斯钙素基因等，提高成骨细胞的活性。维生素K2可提高成骨细胞的碱性磷酸酶活性，促进骨中部分有机基质和矿物质形成。维生素K2通过抑制组织蛋白酶K的mRNA表达，防止溶体酶降解骨基质。同时维生素K2还可通过抑制机体前列腺素2、环氧化酶2的表达，减少破骨细胞中蛋白酶C的合成，进而影响破骨细胞的分化过程和功能活性，并可使体内血中骨吸收因子的分泌量降低，以发挥骨吸收的抑制作用[9]。许多研究表明，维生素K2在绝经后骨质疏松症和骨折预防等方面均具有重要临床意义，补充维生素K2可显著性增加绝经后妇女的骨密度和骨强度，提高抗骨折能力[10-11]。

2.3 维生素K2的抗癌作用维生素K2的抗癌作用可能与以下机制有关：(1)维生素K2可参与线粒体的氧化还原反应，影响线粒体电子信号的传递反应，逆转癌细胞线粒体功能的异常，阻止其进行无氧呼吸，促进癌细胞的正常凋亡，发挥肿瘤抑制作用；(2)维生素K2通过活化caspase家族蛋白酶、下调Bal-2表达以及诱导p53磷酸化等途径，调控肿瘤凋亡相关基因的表达，进而加快肿瘤细胞的凋亡过程；(3)维生素K2能够调节肿瘤细胞周期相关蛋白和分子的表达，进而对肿瘤细胞产生生长抑制作用；(4)维生素K2通过诱导活性氧生成、减少血管生成相关因子的分泌等，产生肿瘤血管生成的作用，以有效避免恶性肿瘤的远处浸润和播散，降低癌症转移和复发的风险性[12-13]。许多临床研究表明，摄入充足的维生素K2能够减少一些癌症的发病风险，特别是前列腺癌、肝癌、胃癌和肺癌等[14-15]。

2.4 维生素K2的血糖调节作用荷兰一项纳入38 094名年龄20～70岁受试者的研究表明，维生素K2的摄入量每增加10 μg，2型糖尿病的风险就降低7%[16]。维生素K2一方面通过活化骨钙素促进β细胞增殖、胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，另一方面通过NF-κB信号通路失活抑制炎症反应，从而改善血糖稳态[17]。此外，维生素K2还可通过降脂改善胰岛素抵抗。因此，维生素K2在预防并改善2型糖尿病方面可作为一种潜在的重要制剂[18]。

2.5 维生素K2的神经保护作用维生素K2对细胞的神经生长因子起到保护作用。有研究表明与单独的神经生长因子处理相比，用维生素K2处理细胞可显著提高带有神经突的细胞比率和乙酰胆碱酯酶活性[19]，并通过激活细胞中的蛋白激酶A和丝裂原活化蛋白激酶通路介导的信号传导途径来加快神经突触生长[20]。有研究发现，帕金森病患者的血清维生素K2水平低于健康对照者，维生素K2缺乏导致的炎症反应和凝血级联信号的异常调节可能与帕金森病的发生和发展有关[21]。

2.6 维生素K2防止血管硬化维生素K2可显著改善血管弹性，抑制因年龄增长导致的动脉壁硬化，通常其血清中的维生素K2水平与其血管钙化为负相关关系[22]。维生素K2激活基质Gla蛋白后可有效抑制过多的钙离子在血管聚集，并可以及时地清除血管中沉积的钙，避免斑块形成，防止血管狭窄和钙化的发生，从而预防动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管病变等慢性心血管疾病[23]。同时维生素K2还可以通过防止机体肾动脉壁血管钙化，而降低微量蛋白尿，提升肾小球滤过率，起到保护肾功能的作用，有效延缓慢性肾病的病情进展[24]。

3 维生素K2的前景展望

膳食指南推荐维生素K适宜摄入量为每天80 μg，但未区分K1和K2的摄入量，也未充分考虑K2的作用。一项纳入4 807名受试者的研究表明，尽管维生素K1的摄入量是K2的8～9倍，但只有K2摄入的增加与人群全因死亡率的降低存在相关性[25]。同时另一项纳入24 340人的研究发现，只有维生素K2摄入的增加与各种癌症的发病风险降低存在相关性[26]，因此维生素K2的重要性要远高于维生素K1。根据现有的研究，维生素K2理想的摄入量至少应为每天200 μg，且最好同时包含MK-4和MK-7。MK-4丰富的食物包括鹅肝酱、散养的鸭油、草饲黄油、散养的蛋黄和鸡腿肉，而MK-7丰富的食物主要就是纳豆。但是需要注意的是维生素K会和华法林这类药物产生冲突，主要由于华法林的抗凝血作用和维生素K的凝血作用是相对的，所以正在使用华法林的患者，需要避免摄入维生素K补充剂及维生素K高食物。

4 小结

维生素K2具有促进凝血功能、促进骨代谢、减少癌变、调节血糖、保护神经以及防止血管硬化的生物学效应，随着相关研究的深入，维生素K2已经受到全世界的广泛关注并成为研究热点。维生素K2作为药物治疗已经进入临床阶段，药用价值和市场需求量十分广阔。今后需要进行更大规模、更长时间的人群研究进一步明确维生素K2与各种疾病治疗的安全剂量和有效性，为维生素K2更广阔的临床应用提供有利的证据。