临床药师在抗栓药物治疗实践中开展药物重整相关工作的体会

赵淑娟，樊鹏利，蔡海霞，刘银萍，陈博雅，孙俊

(河南省人民医院 药学部，河南 郑州 450003)

近年来，医院药学华丽转身，由传统的药品供应向“以患者为中心”的技术服务转型。笔者作为抗凝专业的临床药师，通过参与临床治疗，在临床实践中解决医护患相关的用药问题，并结合临床实例和常见用药问题，提出了个体化用药建议，为临床合理用药提供参考。

1 药物相互作用

患者，女，76岁，因“发作性胸闷、心悸3个月，再发伴纳差4 d”入院，患者既往有右肾膜性肾病20 a，因“肾功能衰竭”于14 a前行“右肾移植术”，术后规律服用“吗替麦考酚酯胶囊0.25 g，早1粒，晚2粒”、“环孢素软胶囊25 mg，早2粒，晚1粒”以及“醋酸泼尼松5 mg，口服，每日1次”治疗，入院诊断为：(1)慢性心房颤动 心功能不全 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级；(2)高血压；(3)慢性肾衰竭 异体肾移植状态。该患者的抗栓策略选择上，根据CHA2DS2- VASc评分评估患者的血栓栓塞风险[1]，患者存在女性(1分)、年龄≥75岁(2分)、高血压(1分)、充血性心力衰竭(1分)共4项危险因素，CHA2DS2-VASc评分为5分。根据指南，推荐口服抗凝药物进行治疗，临床医生拟采用非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)达比加群酯抗凝治疗，药师建议将达比加群酯调整为华法林，原因如下：从药物相互作用方面分析，患者因肾移植使用环孢素抗排异，达比加群酯是外流转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物，联合应用P-gp诱导剂/抑制剂或其他影响P-gp的药物时，会出现药代动力学方面的相互作用，环孢素属于P-gp转运蛋白抑制剂，因存在P-gp竞争，能禁止达比加群酯和环孢素联用[2]。然而，在心房颤动抗凝治疗可选择的其他NOAC中，利伐沙班也是转运体蛋白P-gp的底物，其对环孢素的增强程度缺乏确切的临床数据，考虑在河南省人民医院，目前尚无可靠地监测NOAC的实验室手段，为了规避可能存在的风险，药师建议调整为华法林抗凝，治疗期间密切监测国际标准化比值(INR)，根据INR调整至合适的用药剂量。随访反馈：经权衡利弊并与患者家属沟通后，临床医生调整为华法林2.5 mg，口服抗凝，每日1次，用药期间，患者耐受良好，未诉出血情况发生。

2 抗血小板治疗方案调整

患者，女，82岁，诊断为：(1)高血压；(2)脑卒中 血管性认知功能减退。入院磁共振血管成像(MRA)1.5 T提示：左侧基底节区、后分水岭区亚急性脑梗死；右侧基底节区、放射冠区、左侧丘脑及脑桥多发陈旧性梗死；左侧基底节区、侧脑室旁陈旧出血灶可能；双侧侧脑室旁异常信号，考虑脱髓鞘改变；脑白质脱髓鞘、脑萎缩；脑动脉硬化；左侧大脑中动脉M1段狭窄。抗栓治疗策略上，临床医生给予患者替格瑞洛90 mg，每日2次，口服，抗血小板治疗。药师建议将替格瑞洛调整为阿司匹林，分析原因如下：心血管疾病和脑血管疾病分属不同的类型，抗血小板方案亦有所区别。作为新型的P2Y12受体抑制剂，替格瑞洛在冠心病领域，特别是在急性冠脉综合征患者的临床探索中取得了有益的临床效果[3-4]，然而，在缺血性卒中领域中，替格瑞洛的研究尚处于进一步探索中[5-6]。目前，国内外指南均未推荐替格瑞洛用于非心源性缺血性卒中的治疗，在脑卒中患者的二级预防中，阿司匹林是首选的抗血小板治疗方案[7-8]。随访反馈：经与临床医生沟通后，停用替格瑞洛，调整为阿司匹林抗血小板治疗。

3 不良反应

患者，男，54岁，因“咳嗽、咳痰2个月余”入院。入院肺动脉CT提示：右肺上叶动脉侵犯局部变细，左肺下叶动脉栓塞不除外；右肺上叶近肺门处占位。患者肺癌、肺栓塞诊断明确，临床医生给予患者利伐沙班20 mg，每日1次，口服抗凝，治疗1周后患者诉咯血，遂请临床药师会诊，咨询是否需停用利伐沙班以及下一步的治疗措施，药师分析如下：根据指南[8]，目前肺栓塞的处理原则主要基于疑诊、确诊、求因或者危险分层的策略。

肺栓塞原因：静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism，VTE)发病率较高的活跃肿瘤包括胃、胰腺、肺、淋巴瘤、妇科、膀胱和睾丸[10]，因此推测，患者的肺栓塞与原发病(肺癌)引起的凝血机制异常相关，该患者体质量指数(BMI)23.8 kg·m-2，未植入下腔静脉滤器或导管，入院后复查3次血红蛋白均>110 g·L-1，血小板、白细胞在正常范围，暂不考虑肥胖或者贫血等危险因素。

出血原因：患者目前出现咯血，分析原因，除了抗凝药利伐沙班外，还不能除外原发病的影响。文献报道肺癌患者除伴有咳嗽、呼吸困难症状外，还可伴发咯血症状[11]，考虑与肿瘤压迫微血管，肿瘤使局部肺组织发炎，从而使毛细血管的通透性增加相关。另外在肺栓塞患者中，肺栓塞本身也可引起咯血，其症状多表现为轻度，以痰中带血为特征[12]。因此该患者的咯血原因不除外抗凝药、原发病肺癌及肺栓塞的原因。

关于患者出血与抗凝药物的相关性，药师又进一步分析：患者入院确诊为肺癌、肺栓塞，使用利伐沙班20 mg，每日1次，口服抗凝，即便在抗凝药剂量不足的情况下[13]，初期未发生出血症状，而在用药1周后出现，患者是否存在其他出血危险因素？遂仔细查阅病例，除基本用药外，患者目前还在使用氨酚羟考酮镇痛治疗。国家药品监督管理局批准的羟考酮有2种剂型，分别为盐酸羟考酮和氨酚羟考酮，患者使用的氨酚羟考酮为复方制剂，含对乙酰氨基酚500 mg及盐酸羟考酮5 mg，对乙酰氨基酚与出血风险增加相关，遂建议将氨酚羟考酮调整为单方阿片类止痛。

出血处理：对小出血，指南建议在抗栓治疗的同时，可积极进行局部处理[9]，结合患者目前情况，虽有咯血，但咯血量不大，因此少量咯血不是抗凝治疗的禁忌证。针对NOAC引起不同程度的出血，美国心脏病学会建议：对于轻度出血，可延迟或暂停1剂，由于 NOAC半衰期较短，停药12～24 h后，其抗凝作用可基本消失，因此对于NOAC，停药就是最好的拮抗[14]。综上，药师建议：可暂停利伐沙班1次，考虑咯血位置在肺毛细血管，可酌情给予收缩血管、降低毛细血管通透性的止血药，如酚磺乙胺、卡洛磺酸钠或去甲肾上腺素。

下一步治疗策略：对于肿瘤合并肺栓塞的患者，目前国内外指南均一致推荐首选低分子肝素(LMWH)，其可显著降低VTE复发，且不增加出血风险，推荐级别优于华法林及NOAC[15-16]。因此药师建议，如果患者能接受注射给药，可调整为低分子肝素抗凝，3～6个月后复查。随访反馈：临床医生给予患者暂停利伐沙班1次，之后调整为LMWH治疗，并将氨酚羟考酮调整为单方羟考酮，方案调整后2 d，患者咯血症状减轻。

4 特殊患者抗凝方案调整

患者，女，76岁，入院诊断为：(1)冠心病、慢性心力衰竭失代偿期、心功能NYHA分级Ⅳ级；(2)心律失常、阵发性房颤；(3)高血压病3级；(4)脑梗死。入院后医生给予患者达比加群酯110 mg，每日2次，口服抗凝治疗，第2天患者血肌酐示134 μmol·L-1，综合分析后，药师建议换用其他抗凝药物，原因如下：首先，从患者的肾功能考虑，肾功能存在老龄性减退特点，结合指南[2]，建议结合Cockcroft-Gault公式估算患者的内生肌酐清除率。患者高龄(76岁)，入院肌酐134 μmol·L-1，根据Cockcroft-Gault公式估算患者的内生肌酐清除率(CrCl)为28.8 mL·min-1，对肌酐清除率15～30 mL·min-1的患者，达比加群酯75 mg，每日2次，可能更为安全，但我国获批上市的达比加群酯胶囊的规格只有150 mg和110 mg，75 mg规格暂未获批。另外，从代谢途径分析，患者肾功能不全，应选用较少经肾清除的药物，达比加群约80%通过肾清除，肾功能不全使达比加群清除减慢，易引发出血风险。针对该患者，适宜选用较少从肾清除的药物，如利伐沙班(约35%从肾清除)，或在超药品说明书备案的情况下，选择阿哌沙班(约27%从肾清除)，也可选用华法林。此外，从患者的基础疾病分析，患者阵发性心房颤动合并冠心病，在选择抗凝药物时，需综合考虑上述临床因素的影响。基于COMPASS研究，小剂量利伐沙班在冠脉领域中进行了相关探索，提示其有更好的心血管保护作用[17]，综上分析，药师建议换为利伐沙班可能更为合适。

随访反馈：临床医生调整为利伐沙班15 mg，每日1次，口服抗凝，药师再次建议，患者有高血压，在使用抗凝药时，需密切关注血压波动情况，将收缩压控制在<150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若能耐受，可进一步降低，否则有出血增加的风险；此外，患者肾功能不全，建议至少每3个月复查1次肾功能。

5 关注用药细节

患者，男，73岁，诊断为：(1)急性肺栓塞；(2)慢性阻塞性肺疾病急性加重期；(3)高血压病；(4)下肢静脉曲张剥脱术后。医嘱给予利伐沙班15 mg，每日2次，口服，用于急性期抗凝，因河南省人民医院只有10 mg规格的利伐沙班，遂根据10 mg利伐沙班的说明书，告知患者是否随餐服药均可。药师指出，利伐沙班的吸收同剂量多少相关，利伐沙班10 mg可以空腹服用，但如果服用15 mg或20 mg，建议随餐服，原因是利伐沙班的吸收依赖于药物释放部位，为了确保利伐沙班在胃部的充分吸收，应避免在胃远端给药，胃远端给药可使药物吸收率下降，降低药物暴露量。另外根据指南[18]，如果在空腹状态下服用15 mg或20 mg的利伐沙班，生物利用度仅有66%，随餐服用可增加药物与胃黏膜的充分接触，延长药物在胃内停留时间，吸收率可达到近100%。进一步分析：10 mg规格的利伐沙班由于剂量较低，在胃近端即可充分吸收，因此是否随餐，生物利用度都很高。随访反馈：与临床医生沟通后，临床医生采纳了药师的建议，遂对患者进行了利伐沙班用药教育。

6 讨论

抗栓治疗是临床实践中发展较快、安全风险较大的一个领域，在很多情况下无现有经验可供借鉴，需要临床药师特别关注，而药物重整是确保患者安全用药的重要措施之一。国外研究表明，药师借助计算机支持系统开展药物重整工作，可显著减少患者在治疗过程中出现的药物相互作用、不适当用药等药物相关问题[19]。笔者在临床实践中也发现，药物重整可以避免用药差错，通过正确判定，给出适当的治疗建议，最终实现抗栓治疗的规范化、个体化和最优化管理，使患者的用药安全得到更多保障。

此外，作为一种新的服务形式，药物重整对临床药师工作的开展及其队伍的壮大有深远的意义。通过组建药师参与的多学科诊疗团队，开展药物重整服务，药师在信息收集、分析评估、方案优化、治疗监护、跟踪随访等环节中，面向医药护患开展相关药学服务，不仅优化了药物治疗水平，提升了患者的用药安全，同时在推动多学科融合式发展、助力医院药学全面转型方面具有重要意义。