中药注射液联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

徐辉，陈红宙，王曜，崔碧贤，侯献兵

(宁波市奉化区中医医院医共体，浙江 宁波 315500)

0 引言

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，同时也是导致全球男性癌症死亡的主要原因和女性癌症死亡的第二大原因[1]。大多数肺癌患者在发病时已处于晚期，晚期肺癌患者的预后并不理想，随着肿瘤靶向药物的发展，专家共识推荐所有非小细胞肺癌(non-small cellcancer，NSCLC)患者都应进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变检测，与一线化疗相比，患者有EGFR基因敏感突变的在靶向治疗中无进展生存期和生活质量等方面有优势，但是存在获得性耐药及不良反应等问题[2]。刘曙亮[3]等对吉非替尼治疗非小细胞肺癌的耐药机理进行了探讨，发现EGFR基因继发性突变和Met基因扩增可能与肿瘤的自然生物学特性有关。吉非替尼可以干预或延缓肿瘤的进展，但不能完全干预阻断肿瘤的进展。癌症可能会适应形式多样的药物治疗。然而，阻止其潜在性的干预靶点可能导致耐药性或治疗失败。

研究证实中医中药联合靶向治疗能够减轻肺癌症状、减少肿瘤复发转移、减毒等[4]。中药注射剂是在中医药理论指导下经现代工艺加工制成的无菌制剂，研究显示它在心脑血管疾病、肿瘤、急性感染性疾病等疾病的治疗中具有重要作用[5]。为求更好辅助吉非替尼的抗肿瘤作用，本文综述了近年来有关中药注射剂联合吉非替尼治疗NSCLC的研究进展。

1 华蟾素注射液

华蟾素注射液是蟾蜍科动物蟾蜍皮阴干加工制成的中药制剂。华蟾素注射液广泛应用于肿瘤临床实践中，临床应用证实，华蟾素注射液具有明确的抗肿瘤作用[6]。邓俭[7]评价了华蟾素注射液联合吉非替尼对晚期NSCLC患者的影响，结果提示联合华蟾素注射液相比吉非替尼单药在改善KPS评分及控制疼痛等方面有临床获益。高平等[8]研究华蟾素注射液联合吉非替尼对裸鼠肺腺癌发现，联合用药组中的肿瘤抑制率最高，与吉非替尼组相比有统计学意义。RT-qPCR及Western印迹法的检测提示联合用药对下调Bcl-XL的表达和上调Bax的表达最显著，而癌细胞中Bax / Bcl-XL比例的增加可促进细胞凋亡。说明其抗肿瘤的重要机制可能与增强癌细胞凋亡有关。

2 黄芪多糖注射液

黄芪(Astragalus membranaceus)是豆科植物黄芪的干燥根，临床上最常用的补益类中药，其中有效成分之一就是黄芪多糖。研究表明黄芪多糖注射液在治疗肿瘤时提高机体免疫力，诱导肿瘤细胞凋亡，同化疗药联合使用时可降低其毒副反应，同时提高其抗肿瘤疗效[9]。刘东莉等[10]探讨了黄芪多糖注射液联合吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的影响，结果表明联合组与吉非替尼单药组相比在对血清T淋巴亚群细胞水平、生活质量KPS评分和毒副反应方面有统计意义，而在总有效率与疾病控制率上没有明显差异。这与虞义建等[11]的结果基本相似，虞义建同时还测定治疗前后病理组织P53、Ki-67蛋白表达的变化，结果联合组降低Ki-67蛋白同时提高P53蛋白表达的效果显著。间接说明联合用药能够影响肺癌的发生及转归。魏佳等[12]对黄芪多糖注射液逆转吉非替尼获得性耐药肺腺癌细胞的机制研究表明，两药联用能降低Vimentin表达和提高E-cadherin表达，说明其能明显逆转PC9细胞上皮间质转化的发生，说明黄芪多糖注射液是通过逆转上皮间质转化来逆转吉非替尼获得性耐药。

3 康莱特注射液

康莱特注射液是从禾本科植物薏苡的干燥成熟果仁中提取的有效抗癌活性物质，现代研究表明其具有抗肿瘤作用，同时能提高患者的免疫功能，联合放化疗使用时能减轻放化疗导致的毒副反应，还有一定的预防复发及转移作用[13]。多项临床研究结果证实康莱特注射液配伍吉非替尼能提高晚期NSCLC患者的细胞免疫功能、改善患者生存质量；同时对降低晚期肺癌患者炎性因子表示水平和不良反应有帮助[14-16]。张琦等[17]研究发现，康莱特注射液不仅可以辅助提高吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的有效率和疾病控制率，还能改善患者生活质量。赵娜等[18]研究了中药康莱特注射液联合吉非替尼对人肺腺癌A549细胞株增殖及凋亡的影响，结果显示康莱特组和两药联合组下调AKT2蛋白和mRNA表达，上调FAS蛋白和mRNA的表达水平。说明康莱特注射液可抑制人肺腺癌细胞株A549增殖，同时提高A549细胞株对吉非替尼的敏感性，进而促进细胞凋亡，最终实现抗肿瘤作用。沈飞琼等[19]通过实验发现康莱特注射液和吉非替尼单药都有一定的抗肿瘤作用，且联合用药具有协同增效作用，能够显著减少Lewis肺癌组织血管生成的数量，可见两药合用可能具有协同抗肿瘤血管生成的功效。

4 鸦胆子油乳注射液

鸦胆子油乳注射液是从苦木科植物鸦胆的干燥成熟果实中提取的乳剂。临床证实，鸦胆子油乳注射液能够杀伤和抑制癌细胞，主要应用于肺癌和消化道恶性肿瘤的治疗[20]。多项临床研究证实吉非替尼联合鸦胆子油乳注射液治疗NSCLC能有效提高临床疗效，且不增加药物的毒副反应，同时对改善患者的生活质量和提高免疫功能也有一定帮助[21-23]。陈州华等[24]通过小样本研究观察了鸦胆子油乳胸腔注射联合吉非替尼对肺腺癌恶性胸腔积液的疗效，结果提示两药合用可有效地控制肺腺癌恶性胸腔积液，不良反应少，还能提高患者的生活质量。苏琼等[25]通过回顾性研究分析吉非替尼联合鸦胆子油乳针对NSCLC脑转移患者的影响，研究结果提示两药联用能提高临床疗效，改善患者生存质量，减轻毒副作用。张楚等[26]通过细胞实验评价了吉非替尼联合鸦胆子油乳对肺腺癌PC-9、A549细胞增殖与凋亡的作用及其机制。结果提示两药合用能对肺腺癌PC-9、A549细胞增殖、诱导细胞凋亡进行抑制，这可能与药物对细胞周期的阻滞作用有关。说明两药合用能起到一定的增效增敏作用。

5 艾迪注射液

艾迪注射液是根据中医学中扶正祛邪的原理，从黄芪、斑鳌、人参和刺五加等中药中精制而成的中药制剂，具有消瘀散结、清热解毒之功效，现代研究显示艾迪注射液能抑制肿瘤血管新生，对肿瘤进行多靶点治疗，有抗肿瘤及提高生存质量的作用[27]。张丽娟等[28]按照随机双盲法评价了艾迪注射液联合吉非替尼片治疗EGFR阳性晚期NSCLC的临床疗效，随访观察1年，比较两组患者的治疗效果及其不良反应的发生情况，结果联合用药组疼痛减轻率、睡眠质量改善率和饮食改善率较对照组升高，联合用药组1年存活率高于对照组，而且在不良反应方面没有差异。联合治疗临床疗效更好，可以改善患者的临床症状，延长患者的短期生存。这与黄跃胜、汪桃利等[29-31]的研究结果相似，联合组疾病控制率及有效率高于吉非替尼组。梁娟[32]通过体外实验探究了吉非替尼联合艾迪注射液对A549细胞的影响，结果联合用药对A549细胞的抑制作用及凋亡影响最高，与其他三组相比具有统计学意义，联合艾迪注射液能增强吉非替尼对肿瘤细胞的杀伤作用，增加药物敏感性，提高用药疗效。

6 榄香烯注射液

榄香烯注射液是从姜科植物温莪术的干燥根茎中提取的中药制剂，β-榄香烯为其主要成分。现代研究显示榄香烯注射液能够抑制和杀伤多种肿瘤细胞，与放化疗联合能够增敏减毒，以及提高机体免疫力等，且毒副作用较少[33]。周云等[34]研究了120例晚期NSCLC患者治疗前后机体免疫状态及生活质量的变化。结果提示榄香烯注射液能提高NSCLC患者的免疫功能和生活质量，并且可以改善体力状况而不增加不良反应。张清华[35]对榄香烯注射液联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性的晚期肺腺癌进行研究发现，联合用药可以明显延缓无进展生存期。黄伟等[36]通过体外研究观察了榄香烯注射液在不同时序联合吉非替尼对EGFR不同类型人肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响，结果显示两药均对A549和PC-9细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用，且两药同步联合时效果最好。

7 总结与讨论

恶性肿瘤已经成为严重危害人群健康的疾病之一，肺癌是我国目前发病率和死亡率占第一位的恶性肿瘤[37]，对于EGFR驱动基因阳性且没有耐药突变的晚期非鳞状细胞癌患者，指南作为一类证据推荐使用吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼[38]，吉非替尼在临床使用最多，且研究最广泛，但是不可避免的存在耐药及毒副作用等问题。本综述分析了6种中药注射液联合吉非替尼治疗晚期肺癌的临床疗效及实验结果。临床研究结果显示中药注射液在与吉非替尼联用对提高临床疗效及延长生存期具有一定作用，同时还可以改善患者的免疫状态及生活质量及毒副作用等，使更多的晚期肺癌患者“带瘤生存”，这也是中医中药的优势所在；实验研究提示中药注射液联合吉非替尼的作用主要在抑制肿瘤血管生成、抑制细胞增殖与凋亡、逆转上皮间质转化等方面。目前缺少中医辨证分型指导选用中药注射液联合吉非替尼随机对照治疗肺癌方面的研究，同时期待通过实验研究的结果来探索更多有价值的临床研究。