外照射技术下部分乳腺加速超分割放疗在乳腺癌保乳术后的研究进展

陈巧云，杨怡萍

(1.西安医学院，陕西 西安 710068;2. 陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710061)

0 引言

最新2020 年全球癌症统计数据显示：女性乳腺癌已超过肺癌，成为最常见的确诊癌症，估计有230 万例新病例(11.7%)[1]。随着乳腺癌人群普查率不断上升，越来越多的乳腺癌患者能在疾病早期被发现。自20 世纪80 年代早期，保乳手术(Breast-conserving surgery, BCS) 成为目前早期乳腺癌(Breast cancer, BC)标准治疗。在局部控制率及长期生存率方面，保乳手术联合放射治疗(Radiation therapy, RT)与改良根治术相同，并且具有保留乳房外形完整、提高患者生活质量的优势。保乳术后辅助放疗主要采用常规分次全乳照射(Whole-breast irradiation , WBI)加或不加瘤床加量，照射剂量：45-50 Gy/4.5-5 周[2]。WBI 的基本原理是根治肿块切除术后残留的微小疾病。然而，WBI 会使皮肤、肺、胸壁和心脏暴露在高剂量的辐射下。许多研究表明，主要局部复发发生在乳腺切除瘤床及其附近1-2cm 的乳腺组织[3]。

APBI 是指保乳术后，采用更有针对性的仅照射瘤床及其瘤床外放1-2cm 乳腺组织，同时增加单次照射剂量、频次的局部放疗来代替常规全乳放疗。APBI 以其总减少治疗时间、获得更好的长期美容效果，以及由于乳房体积比WBI 的照射范围要小，可降低心肺的剂量以更好的保护心、肺等重要器官的优点，成为低危早期乳腺癌患者的治疗选择[4]。一些大型的III 期试验表明，在局部复发和毒性方面，APBI 与WBI 二者非劣效性[4-6]。因此，加速部分乳腺放疗(accelerated partial-breast irradiation，APBI) 被 认 为 是 部 分BCS 术 后 的一种有效和可接受的替代方案。最适人群的选择：ESTRO 及ASTRO 建议在不参加临床试验的情况下可行APBI 的“适合”人群：＞50 岁，肿瘤＜2cm，淋巴结阴性，手术切缘≥2mm，无脉管瘤栓，ER 阳性，低危DCIS[7,8]。国内推荐适应证如下：①年龄≥50 岁；②浸润性癌肿瘤大小≤3cm，阴性切缘≥2mm；③单纯低-中级别DCIS，筛查发现、肿瘤大小≤2. 5cm、阴性切缘≥3mm;④前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫证实为N0；⑤单中心病灶；⑥无淋巴血管侵及；⑦无广泛导管内癌成分；⑧未接受新辅助化疗；⑨最好是ER 阳性且排除浸润性小叶癌[2]。APBI 照射技术主要包括：近距离照射(组织间插植、单管球囊近距离治疗)、术中放疗和外部放疗(external radiation therapy，EBRT)。其中，尤其以EBRT 技术在APBI 应用最为广泛，本文将对近年来国内外EBRT 技术在早期乳腺癌保乳术后APBI 应用相关研究进展进行简要介绍。

1 不同外照射技术在早期乳腺癌保乳术后APBI 应用

1.1 三维适形放疗

根据既往报道的多个III 期临床研究，三维适形放疗(3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT) 在 外 照 射 技术APBI 的临床研究结果均不尽如人意。RAPID 研究[6]，将2135 名40 岁及以上的DCIS 或淋巴结阴性乳腺癌保乳术后患者，按1：1 随机分配为接受APBI 组：38Gy/10f/5-8天，每天两次，其中90% 3D-CRT，10% 调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)；接受WBI 组：42Gy/16f/21 天或50Gy/25f/35 天，每天一次。中位随访为8.6 年，APBI 组和WBI 组的8 年累积同侧乳腺肿瘤复发(ipsilateral breast tumour recurrence，IBTR) 率 分 别 为3.0% 和2.8%，两 组 的HR 值 为1.27(90%CI 0.84-1.91)；相 比WBI 组，APBI 组 的≥2 级急性放射毒性发生率明显更低，分别为45% vs 28%，P＜0.0001。然而，APBI 组的晚期毒性反应率偏高，≥2 级晚期毒性发生APBI 组和WBI 组：346 名(32%)vs 142 名(13%)，P＜0，0001，且与WBI 组相比，APBI 组的7 年不良美容事件与基线相比增加17.7%(95%CI 12.9-22.3)。该研究认为外照射技术APBI 在预防IBTR 方面不低于WBI。虽然急性毒性较少，但晚期毒性和不良美容事件的增加却明显增加。而由Frank 等[6]发起一项3 期、随机性非劣效性临床试验-RTOG 0431，共纳入4216 名早期乳腺癌患者接受APBI(外照射放疗其中71% 3D-CRT 或近距离放疗)或WBI±瘤床加量(外照射放疗)。APBI 外照射放疗剂量方案为38.5Gy/10f/5-8 天，WBI 组：50Gy/25f/35 天。研究观察APBI 组和WBI 组的10年累计IBTR 率分别为4.6%和3.9%，但无统计学差异意义，未能证实APBI 在局控方面的非劣效性。两组之间的治疗相关毒性均为相似性。以上研究都以三维适形放疗作为主要的外照射技术，在特定低危早期乳腺癌人群中APBI 的局控疗效和WBI 接近但并不完全等效，而不良反应方面存在差异较大。

1.2 适形调强放疗

与3DCRT 相比，IMRT 在靶区剂量的适形度以及优化后的剂量分布中更占优势，能更好保护正常的组织。Lorenzo等[9]开展一项旨在探索40 岁以上肿瘤≤25mm 早期乳腺癌患者保乳术后应用IMRT 技术的APBI 与传统WBI 相比的局部复发和生存率的III 期随机对照临床试验，260 名患者接受APBI 剂量：30Gy/5f；260 名患者接受WBI 剂量：50Gy/25f，序贯瘤床电子线补量：10Gy/5f。中位随访5 年，IBTR 的发生率非常低，APBI 组和WBI 组分别1.4% 和1.5%，两组之间无显著差异(P=0.86)。WBI 组的5 年总生存率为96.6%，APBI 组为99.4%，也无统计学差异。在急性放射毒性(P=0.0001)、晚期放射毒性(P=0.004)和美容结果(P=0.045)方面，APBI 组表现更好的结果。意大利弗洛伦萨大学最新公布关于IMRT技术实施APBI 的随机对照III 期临床研究(APBI-IMRTFlorence)的10 年随访结果[4]。共纳入520 例患者(保乳术后、＜2.5cm、切缘≥5mm、＞40 岁)，随机分为APBI 组和WBI组。APBI 组接受部分乳腺30Gy/5 次/ 隔天一次/2 周照射，WBI 组接受全乳50Gy/25 次照射序贯10Gy/5 次瘤床加量。APBI 组和WBI 组的10 年IBTR(3.9% vs 2.6%，P=0.39)及10 年OS(92.7% vs 93.3%，P=0.97) 均无明显差异。安全性方面，APBI 组在早期急性和远期毒性反应明显小于WBI组。美容方面，APBI 组分别有95.5% 和4.5% 的患者达到了优和良的医师评估美容效果，而WBI 组分别为76.% 和26.9%(P=0.0001)。因此，目前推荐符合适当标准的低危人群可考虑应用IMRT 技术及30Gy/5 次/隔天一次/2 周的剂量模式，APBI 的疗效不劣于WBI，并可获得较佳的安全性和美容效果，或可成为APBI 的主流技术。

1.3 立体体部定向放疗

随着图像引导系统和高精度放射治疗技术的发展，体部立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)以其精确性高、适形度高、分次剂量高及治疗次数少的特点，越来越多地应用在早期非小细胞肺癌、局部晚期胰腺癌、肝癌、前列腺癌以及寡转移瘤等肿瘤治疗中，并取得了显著疗效[10-13]。SBRT 在受呼吸运动影响的胸部肿瘤放疗中应用已被证明可以改善肺和心脏等危及器官的剂量学分布[14]。既往有多个以3D-CRT 或IMRT 为外照射技术施行APBI 的研究，结果显示皮肤晚期毒性及美容效果不佳。Hepel 等[15]报道了在15个月的中位随访后8.3%患者出现3-4 级皮下纤维化。Shah等[16]在治疗5 年后，患者3-4 级纤维化率为7.5%。由于计划靶区体积(planning target volume，PTV) 在175-330cm3的范围内，皮肤毒性反应较高可能与PTV 相关。SBRT 可依托于赛博刀(Cyber-Knife，CK)机，CK 是具有陡剂量梯度和更小靶区体积，与近距离放射治疗相当，一种无创治疗方式。CK 同步呼吸跟踪系统可实现不同呼吸时相影像跟踪尽可能达到PTV 最小化[17]。近些年来，不少的国外研究机构已经表明，SBRT 可作为APBI 的一种外照射方式，即立体定向APBI(stereotactic APBI，SPBI)，可减少照射误差，同时降低照射正常乳房组织体积，在低危早期乳腺癌患者应用具有安全性和可行性。关于CK-SPBI 已发表的I 或II 期前瞻性研究尚少。Lozza 等[18]在2018 年发表一项对20 例严格筛选后早期乳腺癌患者施行CK-SPBI，其中95%的PTV 接受处方剂量：30Gy/5f。中位随访2 年后，没有发生复发，平均88.1 cm3的PTV 仅有轻度的急性和晚期治疗反应，优异的美容效果超过80%。Norbert 等[17]开展一项II 期单臂前瞻性临床研究，共纳入27 例(50 岁或以上、肿瘤直径小于3cm、腋窝淋巴结阴性、术后切缘至少2mm 阴性)早期乳腺癌患者。通过CKM6 机进行SPBI，总剂量为25Gy，每次6.25Gy，共计4 次。通过实时影像跟踪系统对患者在治疗期间的位移和呼吸运动进行纠正。PTV 的均值为75.7cm3( 范围：40-135.4cm3)。PTV/全乳腺体积比的均值为0.09。在施行IMRT 技术APBI 的平均PTV 为152.6cm3，是使用CK-SPBI 的PTV 的两倍[19]。未发生2 级以上的急性不良反应。患者美容效果达到优异为17 例(62.9%)，良好10 例(37.1%)。12 个月的中位随访后，尚无局部区域复发或远处转移病例报道。而Ciérvide 等[20]则是应用Exac-Trac®自适应门控系统联合SPBI 在低危早期乳腺癌(病理分级1-2 级、Ki67 ＜25%、ER + / HER2-肿瘤、切缘阴性和腋窝清扫后证实腋窝淋巴结阴性)患者中开展一项II 期前瞻性研究。共纳入23 名患者。肿瘤的中位大小为12mm。总剂量：30Gy/5f，PTV 为CTV 边界外扩5mm，平均PTV 为114cm3。所有患者的急性皮肤毒性均为1 级，100%的良好/良好的乳房美容效果。中位随访为66 个月，局部无复发生存率及总生存率达到100%。研究认为SPBI 联合ExacTrac®自适应门系统在早期乳腺癌患者应用具有可行性，早期及晚期毒性反应少，且美容效果好。虽然多篇关于SPBI研究证明其在经谨慎筛选后早期乳腺癌患者应用具有可行性，且在皮肤毒性反应和美容效果可达到令人满意的结果，但研究存在样本量小，随访时间短，使用不同剂量及分割方式的存在差异等问题，需要开展更多大型的临床随机试验进行进一步观察研究。

2 总结与展望

在后疫情时代背景下，人们对于在不妥协疗效基础上，“更短疗程，更小靶区”目标的需求更为迫切。根据国内外现有研究报道，外照射技术下APBI 在谨慎选择早期乳腺癌患者前提下，通过减少和优化照射乳房组织的体积来改善长期美容效果，同时缩短总治疗时间，且兼顾局部控制和生存率。在精准放疗技术(IMRT，VMAT 及质子放疗等)支撑下，以保证疗效与安全性的前提，APBI 的最佳的剂量分割方式仍在探索中。2020 年ASTRO 大会上发布一项3D-CRT 技术下的I-II期剂量递增APBI 研究[21]，采用三种不同梯度剂量分别为32Gy(8×4Gy，bid)、36Gy(9×4Gy，bid)，40Gy(10×4Gy，bid)。经过10 年随访结果显示，三组间局控率无明显差异，但32Gy组的中重度的乳房纤维化、乳房疼痛明显减少，且美容效果最优。在同等疗效下要选择最低剂量，可对毒副反应和美容效果的影响降低。改变体位，尤其是对于下垂型的大乳房，采用俯卧位能够将心肺的照射剂量降到接近0。一项II 期随机对照非劣效性研究，将接受保乳手术的绝经后pT1N0M0 和中高级别DCIS 患者随机分成研究组(8Gy×3f，隔天1 次)和对照组(6Gy×5f，每天)，中位8 个月的随访结果显示，采用俯卧位的情况下，接受3-5 次的APBI 皆获得与常规全乳放疗相似的疗效，但急慢性不良反应会更轻，疗程也更轻松[22]。目前多基因组学等新技术蓬勃发展，是否可通过对APBI 后复发及不良反应明显的人群进行多基因组学研究，从基因组学层面，实现个体化复发风险及不良反应风险的精准筛选，逐渐迈入乳腺癌个体化放疗时代。