补中益气汤治疗恶性肿瘤疾病的临床及基础研究进展*

上海中医药大学附属龙华医院

钱佳南 孙博云 胡鸿毅(上海 200032)

提要 补中益气汤为著名医家李东垣所创制的传统名方，已被广泛应用于临床，在治疗恶性肿瘤相关疾病中疗效卓著。近年来有关补中益气汤治疗恶性肿瘤疾病的临床实践及机制研究日益深入，涉及名医经验、理论剖析、药理机制等多个研究方面，为此，结合近年来国内外文献论述对补中益气汤治疗恶性肿瘤疾病的临床及基础研究进展做一综述。

补中益气汤是“金元四大家”李东垣的代表方剂之一，首创于《内外伤辨惑论》[1]，由黄芪、炙甘草、去芦人参、升麻、柴胡、橘皮、酒洗当归身、白术组成。后世广泛临床应用其治疗恶性肿瘤疾病，且被证实疗效颇佳。大量现代基础实验也证实了此方可提高肌体免疫力，促进癌细胞凋亡来抑制肿瘤增殖、侵袭、转移，改善恶性肿瘤患者放化疗或术后的不良反应，强健消化功能，最终显著提高恶性肿瘤患者生活质量的功效。笔者结合近年来国内外文献对补中益气汤治疗恶性肿瘤疾病的临床及基础研究进展予以综述。

1 补中益气汤治疗恶性肿瘤的临床研究

1.1 名老中医临床经验 恶性肿瘤的邪实客观存在，而脾虚则贯穿疾病始终[2]。癌瘤久存于体内，不断吸收五脏之精微，导致五脏之精亏损，精不足则无以化气而致气虚。沪上名医黄文东提出“元气充足，皆由脾胃之气无所伤”，用健脾补虚法治疗脾胃虚弱的恶性肿瘤患者屡见显效。临床上结直肠癌化疗患者往往存在食欲减退、疲乏、腹部胀满、泄泻或便秘等消化道不适主诉，影响患者的生活质量。黄老用药上多用甘温补脾药，如人参、黄芪、白术等，取甘温能补脾胃之阳气，亦善用补中益气药丸治疗恶性肿瘤术后化疗患者，轻剂缓图，以竟全功，常挽逆证于轻灵之方，起沉疴于平淡之剂。

肿瘤患者大都存在食物消化吸收障碍及营养物质代谢异常等问题，尤其是肿瘤术后及放化疗患者，此时气阴耗伤，脾胃虚弱，脾胃升降失职，调理脾胃，巩固后天之本，扶正为主，充养气血生化之源。研究发现给癌症患者服用补中益气汤有助于恢复体力，改善如食欲、睡眠、排便等的中医证候，改善营养状态和精神状况[3]。现代医家刘沈林等[4]运用补中益气汤随证加减治疗消化道恶性肿瘤引起的胃纳欠佳均效果甚佳。此外，补中益气汤可显著改善食欲不振或消化不良引起的重度虚弱食管癌患者的消化不良指数，且无血液学不良反应[5]。已证实补中益气汤可作为癌症化疗患者的补充和替代疗法以提高生活质量[6]。

1.2 补中益气汤治疗恶性肿瘤临床研究 中医学认为化疗多属于“药毒”范畴，化疗之毒邪乘虚侵入，损伤脾胃功能，更致脾虚失运，脾胃不能运化水谷，或致胃失和降，加重患者食欲减退、恶心等一系列消化道不良反应，使肌体减少了水谷精微的吸收，影响患者的生存质量，甚至最终影响患者生存期。大量临床研究证实补中益气汤有改善化疗毒副反应的作用。日本诸多学者将补中益气丸与化疗药物联用治疗癌症[7]。宫川昭平等[8]将补中益气汤用于胃癌手术后的化疗期,发现其可有效减轻，甚至预防化疗产生的血液学毒副作用，且远期随访结果显示补中益气汤联合化疗治疗具有抑制肿瘤复发作用。补中益气汤和化疗联用治疗肺癌可减少恶心呕吐等胃肠道反应，改善骨髓抑制、粒细胞减少、疲倦乏力、脱发等不良反应，显著提高患者生存质量[9]。补中益气汤能够改善前列腺癌患者服用恩杂鲁胺引起的全身性疲劳[10]。KUCHTA等[11]研究提示补中益气汤可增强肝癌患者肌体内适应应激反应的药理活性物质，延长无进展生存期，减轻化疗的不良反应发生率，降低药物毒副反应[12-13]。杨氏等[14]将补中益气汤用于治疗肿瘤术后化疗患者，发现补中益气汤可缓解肿瘤患者的疲乏程度，改善中医临床证候。刘氏等[15]对补中益气汤联合化疗方案的研究发现在对实体瘤的局部控制率上，补中益气汤联合化疗组显著高于单纯化疗组，可逆转肿瘤的发展进程。研究发现，补中益气汤联合化疗方案治疗可降低晚期胃癌的恶性程度，可显著延长肿瘤患者的总生存期，同时减轻化疗引起的不良反应，保证生存质量，且具有良好的安全性[16-18]。Beom-Joon Lee等[19]将补中益气汤结合靶向药治疗晚期非小细胞肺癌患者，补中益气汤能够改善靶向药引起的皮疹等症状，并延长患者超过78个月生存期。

2 补中益气汤治疗恶性肿瘤的基础研究

2.1 增强肌体免疫力 补中益气汤能有效保护化疗后引起的骨髓造血系统的急性损伤引起的外周血细胞减少，促进红细胞、白细胞以及血小板的数量恢复，缓解放化疗所致免疫细胞减少，恢复肌体免疫功能[20 -21]。补中益气汤联合化疗药顺铂治疗小鼠移植性肺癌能有效减轻血细胞下降等化疗导致的骨髓抑制发生率[22]。刘氏[23]用补中益气汤治疗结直肠癌术后化疗患者使血细胞均能在较短时间内恢复至正常水平。

研究发现，补中益气汤中的单味药及其所含有效成分与提高人体免疫力有关，补中益气汤和沙参麦冬汤治疗非小细胞肺癌时能促进细胞因子IL-2、IL-10、IL-33、IFN-γ、TNF-α的表达，增强肌体巨噬细胞的吞噬功能，抑制肿瘤细胞增殖并使其凋亡[24-25]。A-Jin Lee用补中益气汤治疗终末期癌症，发现可显著延缓放疗造成的外周血T细胞和B细胞数量减少[26]。补中益气汤中富含的黄芪多糖类和黄芪皂苷类物质、党参多糖、当归多糖、白术多糖、甘草中的甘草酸及甘草多糖、陈皮中的多甲氧基黄酮类成分可以增强肌免疫功能[27]。黄芪多糖具有提高免疫CD4+CD25+Treg 细胞数的比例和促进IL-17分泌活性的作用[28]。补中益气汤可以有效改善癌症手术后的免疫力低下[29]，联合FOLFIRI化疗的方案能提高晚期结直肠癌患者中CD3的表达水平[30]，亦可明显提高肝硬化肝癌切除术后大鼠肌体的免疫功能[31]。

补中益气汤可促进NK细胞和T细胞增殖，增强NK细胞的杀伤肿瘤活性。梁氏等[32]用补中益气汤治疗乳腺癌根治术后疲乏的患者，发现治疗1月后患者的CD3+、CD4+、NK细胞水平均显著提高，并能诱导IL-2，IFN-γ以及更高水平的IL-2产生，体外实验发现，补中益气汤促进免疫细胞吞噬和迁移活性，通过对细胞内磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号转导通路的激活，时间依赖性地增强酪氨酸激酶受体活性，这些作用可能归因于其促进非特异性免疫功能[33]。

2.2 抑制肿瘤细胞免疫逃逸 肿瘤细胞逃逸和肌体的免疫过度抑制是肿瘤增殖、侵袭和转移的重要原因，尤其是T辅助细胞亚群比例改变所致的免疫平衡失调[34-35]。肌体正常免疫稳态受到破坏，肿瘤细胞免疫应答则提升[36]。补中益气汤能够抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。研究发现，补中益气汤联合顺铂等化疗药物可显著增强对肿瘤生长的抑制作用，其机制可能是通过抑制T细胞亚群中的CD4+CD25+Foxp3+Treg的表达，在肿瘤微环境中增强免疫应答，促进肿瘤细胞凋亡。补中益气汤联合个体化多肽疫苗治疗前列腺癌提高了患者免疫治疗耐受性，预防单核细胞来源的抑制细胞(Mo-MDSC)和IL-6诱导的免疫抑制[37]。补中益气汤亦可抑制肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，增加半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspase-9)蛋白及mRNA的表达[38]，加强免疫细胞的功能，防止肿瘤细胞逃避肌体免疫系统的攻击，其机制可能为补中益气汤能够抑制恶性肿瘤细胞产生免疫抑制性因子，拮抗或抵消免疫抑制分子对肌体巨噬细胞抗肿瘤活性的抑制作用，防止肿瘤细胞避开免疫系统的监控、识别及攻击。栗氏[39]观察化疗联合补中益气汤治疗中晚期恶性肿瘤患者，发现补中益气汤有明显保护骨髓造血系统的作用，可缓解化疗引起免疫细胞功能受损，对延长患者生存时间有积极意义。

补中益气汤能够改善肌体免疫微环境，其机制可能为调节免疫应答中Th1/Th2细胞因子(IL-2、IL-10、IFN-γ、TNF-α)的表达水平和外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例，促进促凋亡相关蛋白Bax、p53、Fas、Fasl的表达，降低抑凋亡相关蛋白Bcl2[22]。汪氏等[30]、杨氏等[40]发现，补中益气汤的含药血清可促进T-淋巴细胞的活化和肿瘤坏死因子的表达，抗肿瘤血管生成，可增强受抑制的免疫细胞杀伤肿瘤细胞的细胞毒活性。

2.3 促进癌细胞凋亡 大量研究证实补中益气汤及其成分能抑制癌毒激素的脂肪分解活性，激活人体免疫系统，促进肿瘤细胞凋亡[41]，降低患者死亡风险[42]。原中胜征等[43]发现肿瘤坏死因子(TNF)能在当归、柴胡等中等浓度的给药后产生诱导作用，对移植癌细胞的小白鼠给予当归、柴胡等中药，能通过使网状内皮系统活性化显著地抑制、延缓癌细胞增生，延长小白鼠10～30 d生命。补中益气汤可使Lewis肺癌小鼠瘤质量和瘤指数下降，表皮生长因子(EGFR)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、核转录因子κB(NF-κB)、蛋白质酪氨酸激酶-1(JAK1)、转录活化蛋白1(STAT1)水平降低，通过介导JAK/STAT通路调控癌细胞增殖与凋亡的平衡，促进凋亡，最终抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移[44]。补中益气汤和化疗联用可以通过抑制PI3K/ AKT通路抑制胃癌组织中程序性死亡受体-1(PD-L1)的表达，减缓肿瘤发展[45]。孙氏等[46]将补中益气汤的颗粒冻干粉加入至成功培养的人喉鳞癌细胞的DMEM培养液中，发现补中益气汤可显著上调miRNA-138-5p的表达、下调致癌蛋白SOX9和FOXC1表达，从而抑制癌细胞的增值与迁移，且药物浓度与上调度成正比，提示补中益气汤可能靶向阻断肿瘤区域中T淋巴细胞表面免疫检查点的mRNA，产生抗癌复方抗体并延长其存在时间，实现有效促进癌细胞凋亡，逆转肿瘤发展进程的作用。

2.4 降低化疗药物耐药性 补中益气汤能降低多重耐药相关蛋白MRP1、ERCC1的蛋白表达，逆转化疗药顺铂导致的多重耐药性，增加治疗敏感性[22]。其机制可能与抗氧化作用相关，补中益气汤对药物性损伤肌体巨噬细胞产生的自由基有一定清除作用[47]，通过破坏氧化应激平衡促使细胞凋亡和自噬，来逆转顺铂化疗耐药性[48]。唐氏等[49]研究发现，补中益气汤含药血清通过抑制上皮间质转换(EMT)进程而干预DNA拓扑异构酶Ⅱα(TopoⅡα)的表达，逆转人体对抗肿瘤的耐药性。吴氏等[50]发现补中益气汤通过上调蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-1)而抑制表皮生长因子受体(EGFR)基因及HER-2蛋白表达，逆转人乳腺癌细胞系(MCF-7)细胞对三苯氧胺(TAM)耐药。

2.5 改善胃肠道功能 胃肠功能紊乱是恶性肿瘤常见并发症之一，手术或放化疗会严重消耗肌体的脏腑之精，使正气愈虚，阳气渐弱。补中益气汤富含多糖类、黄酮类、皂苷类、生物碱和氨基酸等物质，其可使胃黏膜保持充足有效的血流量，具有修复胃黏膜损伤、抗缺氧、促进消化液分泌等功效。其作用机制可能与激活MEK/ERK信号转导途径有关，促进受损胃黏膜的结构重建和黏膜再生[51-52]。补中益气汤可促进胃肠道黏膜对营养物质的吸收能力。在韩国、日本常用于治疗胃肠道疾病和癌症患者，口服补中益气汤浓缩颗粒后，黄芪甲苷等7种生物活性成分均集中分布在胃肠道组织[53]。研究发现：加用补中益气汤治疗比单纯肠内营养治疗可明显提高血清中生长激素(GH)的含量，而GH是人体蛋白合成的主要激素，可以促进胃肠黏膜对谷氨酰胺等营养物质的吸收和利用[54]，改善肌体的营养状况[52, 55]。正所谓“脾胃相合，升降有序，纳运复常，则元气充，化源足，五脏六腑四肢百骸，皆足得营养而生机旺盛”。

补中益气汤可作用于胃泌素受体，恢复脾虚导致的受体的异常亲和力，增多受体结合位点数，以强健消化功能，改善并治疗慢性萎缩性胃炎引起的腹痛、腹胀、饱腹感等临床症状[54, 56]。现代临床研究发现补中益气汤对胃肠运动有双向调节作用[57-58]，常规剂量、中、高剂量的补中益气汤均能促进正常小鼠胃肠蠕动[57]。针对肠蠕动亢进状态的小鼠胃肠，常规和中剂量浓度的补中益气汤会呈现抑制作用，使胃肠蠕动减慢，肌张力降低；针对肠蠕动减缓状态的脾虚小鼠胃肠，常规、中和高剂量浓度的补中益气汤均起促进作用，使胃肠蠕动加快。由此可见，补中益气汤能灵活纠正胃排空的延迟和肠推进率的下降，具有双向调节胃肠道功能。补中益气汤具有促进胃肠动力的作用主要与升麻与柴胡的“升阳”作用密切相关，升麻与柴胡可促进了脾虚小鼠的胃肠蠕动，有效改善脾气虚小鼠的相关药理指标，升高脾虚大鼠的血浆促生长激素释放多肽(Ghrelin)，降低一氧化氮NO和血管活性肠肽VIP含量[59]。升麻、柴胡配伍使补中益气汤有良好促胃肠动力的作用，是方中不可或缺的重要组成部分[59-60]。

3 展望

恶性肿瘤的病因甚为复杂，外感六淫、七情内伤、饮食劳倦皆与肿瘤有很大的关系。目前研究表明，补中益气汤通过提高免疫，减毒增效，改善胃肠道功能等作用在肿瘤术后、化放疗等各个阶段的治疗均取得令人满意的疗效。补中益气汤组方精妙，君臣佐使，条理井然，相制相用，药性柔缓，充分体现了中医“中虚得补，元气恢复，则诸症自愈”的学术观点，有较高的挖掘价值。随着“健康中国”的全方位建设，肿瘤治疗已全面进入精准医疗时代，但临床上仍面临许多新问题亟需解决。譬如，如何寻找合适的生物标志物以更好地指导补中益气汤用于肿瘤治疗，以探索补中益气汤联合免疫或化放疗治疗恶性肿瘤的最佳模式，形成更精准的个体化治疗方案。相信通过以后的深入研究，更多补中益气汤治疗肿瘤相关的适应症会被挖掘出来，为经方的研究、应用提供高级别的循证医学证据，并进一步形成简便、经济、有效、易于推广的肿瘤治疗方案。