益白方外敷联合UVA光疗对局限性硬皮病的临床疗效及中医证候的影响*

石家庄平安医院

李 晨 李晓云 蔡寅宵 戈海青 钮含春 霍泉金(石家庄 050021)

提要 目的：研究探讨益白方外敷联合紫外线光谱波长治疗(UVA)对局限性硬皮病的临床疗效及中医证候的影响。方法：以回顾性分析的方法选取2019年1月至2021年1月本院收治的60例局限性硬皮病患者开展研究，按患者治疗方案不同分为观察组和对照组，各30例。对照组给予UVA光疗治疗，观察组以益白方外敷联合UVA光疗治疗。疗程结束后评估患者的临床疗效、中医证候积分、炎症因子水平、T淋巴细胞亚群水平、不良反应发生率。结果：观察组总有效率为93.33%(28/30)，对照组总有效率70.00%(21/30)，观察组高于对照组(P<0.05)。治疗后，观察组中医证候包括皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌红苔白等积分均低于对照组(P<0.05)。治疗后观察组患者的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、胸腺和调控活化的趋化因子(TRAC)、成纤维细胞生长因子(FGF)水平均低于对照组(P<0.05)。观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，而CD8+水平则低于对照组(P<0.05)。治疗期间观察组、对照组不良反应发生率分别为13.33%(4/30)、10.00%(3/30)，差异无显著性 (P>0.05)。结论：益白方联合UVA光疗治疗局限性硬皮病的临床疗效较好，可更为有效地改善中医证候和血清学指标，改善患者的免疫功能。

局限性硬皮病是一种皮肤科慢性炎症性疾病，患者发病后表现为典型的红斑、血管扩张、皮肤干硬、色素沉着等症状，并伴有局部的瘙痒刺痛感，主要出现在患者的头皮、前额、腰腹部和四肢等部位[1-2]。局限性硬皮病的发生对患者的生命健康和生活质量有严重的负面影响。目前，对于硬皮病的治疗尚无特效治疗手段，紫外线光谱波长治疗(UVA)光疗是既往治疗局限性硬皮病的常用方法，是通过一定波长的紫外辐射光疗，独具特性的光波具有穿透性强，可激活皮下组织中的巨噬细胞与浆细胞参与调节免疫应答，可促进真皮层纤维细胞上基质金属蛋白酶的表达，抑制胶原合成，减少炎症细胞浸润，进而对局限性硬皮病具有较好的治疗效果[3-5]。但单纯的UVA光疗对于局限性硬皮病的治疗也存在着疗效不足的现象，仍然需要联合其他治疗方案以提高局限性硬皮病患者的治疗效果。

中医学认为硬皮病属“皮痹”“皮痹疽”范畴，本病多由气血不足,复感风寒之邪或脏腑虚损,卫外不固致气血运行受阻所致，治疗多以祛寒、活血、化瘀、通络为主要治疗原则。益白方是由白芷、当归、丹参、三七、没药、白术、茯苓、赤芍、牡丹皮等多味中药组成，具有活血祛瘀、通络止痛、清热解毒之功效。通过对该病的病机辨证分析，选取相应的方剂治疗，是中医治疗的主要思路[6-7]。为此，本研究中对局限性硬皮病患者给予益白方外敷联合UVA光疗治疗，分析评估该疗法对患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以回顾性分析的方法选取2019年1月至2021年1月石家庄平安医院收治的60例局限性硬皮病患者开展研究，按患者治疗方案不同分为观察组和对照组，各30例，详见表1。2组一般资料对比差异无显著性(P>0.05)，有可比性。

表1 一般资料情况比较 (例)

1.1.1 纳入标准：(1)患者经诊断确诊为局限性硬皮病，符合《中国临床皮肤病学》[8]中关于该病的相关诊断标准；(2)患者表现为皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌红苔白等典型中医证候；(3)患者对UVA治疗能够耐受；(4)患者对益白方无禁忌症；(5)患者均完成完整的治疗过程。

1.1.2 排除标准：(1)患者合并其他皮肤疾病；(2)肝肾功能衰竭患者；(3)妊娠哺乳期妇女患者；(4)合并全身严重的器官感染患者；(5)基础数据、观察指标数据缺失的患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予UVA光疗治疗，采用NB-625型紫外线光谱治疗仪(荷兰PHILIPS公司)进行治疗，首次剂量为 20 J/cm2，治疗剂量可逐渐增加5～10 J/cm2，最大剂量不超过 50 J/cm2，UVA-1治疗频次为周1至周5每日 1 次，周6、周日暂停治疗，照射次数总量达20次后改为每周3次，共照射30次。

1.2.2 观察组：以益白方外敷联合UVA光疗治疗。UVA光疗治疗方案与对照组相同，患者在每次照射治疗后给予益白方外敷治疗，方剂组成为：白芷、当归、丹参各10 g，三七、没药、白术、茯苓、赤芍、牡丹皮各6 g。上述药材打粉后配合蜂蜜调制成糊状，在患者硬皮处进行湿敷30 min，每日更换1次。

1.2.3 疗程：2组患者均连续治疗8周。

1.3 评价指标

1.3.1 中医证候积分：评估患者的主要中医证候皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌红苔白，采用4级评分法分别为无(0分)、轻(1分)、中(3分)、重(5分)，分值越低表明患者的证候越轻。

1.3.2 血清学指标：于患者治疗开始前、治疗结束后采集患者空腹静脉血，经抗凝处理后，在GL20M型台式高速离心机(常州金坛科学仪器厂)离心分离得到血清样本，以ELISA法检测患者的基质金属蛋白酶9(MMP-9)、胸腺和调控活化的趋化因子(TRAC)、成纤维细胞生长因子(FGF)水平，检测仪器为KHBST-360型多功能酶标仪(山东科华仪器有限公司)，试剂盒由浙江奥比特生物科技公司提供。

1.3.3 T淋巴细胞亚群：以上述离心分离的血清样本，采用DxFLEX型流式细胞仪(德国默克公司)检测患者的T淋巴细胞亚群包括CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值，试剂盒由上海默克密理博公司提供。

1.3.4 治疗安全性：记录患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.3.5 临床疗效标准[9]：评估对比2组患者的临床疗效。(1)治愈，治疗后硬化、萎缩的皮肤恢复正常，蜡样光泽基本消失；(2)显效：症状改善60%以上；(3)有效：症状改善20%以上，脱落的毛发可有少量再生；(4)无效：皮肤硬化、萎缩、色素沉着改善<20%。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100 %。

2 结果

2.1 2组临床总有效率情况 观察组总有效率为93.33%，显著高于对照组总有效率70.00%(P<0.05)，差异有显著性。详见表2。

表22组临床疗效情况比较 [n(%)]

2.2 2组中医证候积分情况比较 治疗后，观察组中医证候积分均低于对照组(P<0.05)，差异有显著性。详见表3。

表32组中医证候积分情况 (分，

2.3 2组血清学指标水平情况比较 治疗后，观察组患者的MMP-9、TRAC、FGF水平均低于对照组(P<0.05)，差异有显著性。详见表4。

表42组血清指标MMP-9、TRAC、FGF水平情况

2.4 2组T淋巴细胞亚群水平情况 治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)，差异有显著性。详见表5。

表5 2组T淋巴细胞亚群水平比较情况

2.5 不良反应发生率情况 观察组发生不良反应4例(恶心呕吐、食欲降低、血象异常及腹泻腹痛各1例)，发生率13.33%；对照组发生不良反应3例(恶心呕吐、食欲降低及血象异常各1例)，发生率10.00%。2组比较差异无显著性(P>0.05)。

3 讨论

局限性硬皮病发病机制尚不清楚，目前认为自身免疫功能失调、胶原合成异常、血管病变等参与其发病。可能是在血管内皮细胞损伤肌体免疫调节和胶原合成异常等多种因素共同作用下，导致胶原I和III合成增加，成纤维细胞中胶原酶I活性下降，最终导致胶原聚集，其中T细胞和真皮成纤维细胞之间的相互作用可能在局限性硬皮病发病中起到重要作用[11]。有报道认为[12]，本病可由感染、创伤、接种疫苗、缺血性损伤、接触放射线等因素诱发，可能这些因素起到了诱导炎性反应和产生某些有害大分子的作用。UVA光疗通过紫外线的光波的穿透作用，可激活皮下组织中的巨噬细胞与浆细胞参与调节免疫应答，抑制胶原合成，减少炎症细胞浸润，从而起到治疗硬皮病的作用。本研究中对照组单纯用UVA治疗，患者的总有效率超过70%，表明UVA光疗对于局限性硬皮病有良好的治疗效果，但疗效仍有可提升的空间。另外，单纯的UVA光疗还存在刺激性大，患者不易耐受等问题。

中医学认为硬皮病属“皮痹”“皮痹疽”范畴，其病机多为气血不足,复感风寒之邪或脏腑虚损，卫外不固致气血运行受阻、气血运行不畅。本病病名首见于《黄帝内经》，在《素问·痹论》中已有其症状特点的描述：“痹在于骨则重；在于脉则血凝而不流；在于筋则屈不伸；在于肉则不仁；在于皮则寒，故具此五者则不痛也。”隋代巢元方《诸病源候论》对其病机进行了详细的论述：“风湿痹病之状，或皮肤顽浓，或肌肉酸痛......气虚，则受风湿，而成此病。”指出，正气不足、外邪侵袭为本病发病的原因。若患者素体禀赋不足，或劳累、久病耗伤气血，肌表腠理不得荣养而致疏空，风寒湿等邪气乘虚侵袭，邪气痹阻，气血运行不畅，四肢皮肤不得荣养，故发为本病；或脏腑精气虚衰，脾、肾阳气不足，肺之固卫之职失司，腠理不闭则风、寒、湿邪侵袭，营卫不和，气机阻滞，血行不畅，经络闭塞不通，发为本病，因此对于此类患者的治疗应以祛寒、活血、化瘀、通络为主要治疗原则[13]。如王俊志[14]等应用独活寄生汤联合火针治疗局限性硬皮病58例，总有效率达到93.1%，此治疗方法意在从温肾、祛寒、化瘀等方面治疗局限性硬皮病；王闯[15]等应用通痹和络汤治疗局限性硬皮病64例，总有效率为92.2%，本方则旨在从补益肝肾、活血化瘀、通络止痛等方面治疗局限性硬皮病。

基于此本研究中观察组患者加用益白方进行外敷治疗局限性硬皮病，相比于对照组单纯UVA治疗，患者的临床疗效得到显著的提升，表明益白方对于局限性硬皮病有良好的治疗效果。这是因为益白方是由白芷、当归、丹参、三七、没药、白术、茯苓、赤芍、牡丹皮等多味中药组成，方中白芷祛风湿活血生肌，《神农本草经》谓其能“长肌肤、润泽” ；当归、丹参活血化瘀，兼以养血，三七性温味甘微苦，3药合用共奏活血化瘀之功；加没药以增强活血行气，加白术、茯苓旨在健脾益气；患者应用UVA-1光疗易发生红斑刺痛，加用赤芍，牡丹皮凉血消斑，减少局部不良反应[16]。诸药合用共奏活血祛瘀、通络止痛、清热解毒之功效，对于局限性硬皮病患者发挥较好的治疗效果。现代药理学研究证明，白芷的醚溶性成分具有扩张血管的作用，可能通过改善循环，缓解皮干色红瘙痒的症状[17]，此外网络药理学证实，白芷可能通过抑制JUN蛋白涩水平，降低金属蛋白酶的活性，抑制皮肤胶原蛋白的降解，从而起到抑制皮肤损害的作用[18]；本研究中观察组治疗后的皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌红苔白等中医证候积分均有显著降低，患者的中医证候有显著的改善。

局限性硬皮病的发生发展过程是一个炎症反应参与的过程，伴随着多种炎症性细胞因子水平的异常改变。MMP-9为基质金属蛋白酶家族中的一员，在多种细胞外的基质中均有分布，在炎症反应介导、病毒侵袭和增殖过程中扮演者重要角色，在硬皮病患者中呈现高表达[19]。TRAC为趋化因子家族中的一员，能将Th2细胞从外周血募集至患者肌体的主要炎症部位，参与局部的炎症反应，在银屑病患者中也呈现高表达。FGF为成纤维细胞生长因子，能选择性刺激血管内皮细胞分裂增殖，在硬皮病红斑、色素沉着及血管扩张、皮层硬化的形成中发挥重要作用，在此类患者中呈现高表达。本研究中，观察组治疗后MMP-9、TRAC、FGF水平均低于对照组，从分子生物学角度证实了益白方的应用能够降低患者肌体的炎性反应程度。这是因为益白方中的三七、茯苓、赤芍等多味中药具有解毒抗炎的活性，能够抑制肌体的炎性反应。硬皮病的发病一个重要原因是患者肌体的免疫功能的损伤，CD3+是细胞免疫的主要组成部分，而CD4+主要起调节作用。CD8+是一种细胞毒性T细胞，具有抑制CD4+及诱导靶细胞死亡作用。在T淋巴细胞亚群水平比较中，观察组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，而CD8+则低于对照组，表明益白方能够改善局限性硬皮病患者的免疫功能[20]。

综上所述，益白方联合UVA光疗治疗局限性硬皮病的临床疗效较好，可改善患者的皮肤症状，降低患者血清学因子水平，改善患者的免疫功能，治疗安全性良好。