基于治疗药物监测选择性5-羟色胺再摄取抑制剂超警戒浓度原因分析

黄善情，肖桃，谢焕山,2，陈宏镇，卢浩扬，倪晓佳，王占璋，张明，温预关，尚德为

(1.广州医科大学附属脑科医院/广州市惠爱医院，广东 广州 510370； 2.珠海市慢性病防治中心/珠海市第三人民医院，广东 珠海 519000)

5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)作为临床抗抑郁治疗的首选药品，与经典的三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂相比，在临床疗效、耐受性和用药安全性方面具有显著优势[1]。临床实践中发现，SSRIs类药物在患者中个体差异大，当选择不同的SSRIs类药物治疗抑郁症时，应根据SSRI类药物不同的药动学特性、可能存在的药物相互作用、患者生活习惯(如吸烟、喝咖啡)等合理选择治疗药物，减少因血药浓度低于治疗窗导致的疗效不佳或血药浓度过高导致的不良反应的发生率[2-3]。

本研究基于《AGNP精神科治疗药物监测共识指南》[4]的有效浓度范围和警戒浓度，选取帕罗西汀、氟西汀+N-脱甲基-氟西汀(活性代谢产物)、艾司西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明5种SSRIs的血药浓度作为研究对象，考察SSRIs临床合理使用情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019—2020年5 269例5种SSRIs的血药浓度监测数据。

入选标准:①患者单独使用任意1种SSRIs进行抗抑郁治疗，并且血药浓度达到稳态；②每例患者必须提供至少1个血清浓度样本。

排除标准:①所监测浓度非稳态谷浓度；②服用过量抗抑郁药物致中毒的；③测定值为零或血药浓度结果超出定量范围；④患者资料不完整，如人口统计学资料不全、服药剂量不明确等。

1.2 研究方法

1.2.1 药品、试剂与仪器 帕罗西汀肠溶缓释片(赛乐特)，规格：20 mg/片，批准文号：国药准字H20170002，GLAXOSMITHKLINE INC；帕罗西汀片(乐友)，规格：20 mg/片，批准文号：国药准字H20031106，浙江华海药业股份有限公司；氟西汀分散片(百忧解)，规格：0.2 mg/片，批准文号：国药准字J20160029，PATHEON FRANCE；氟西汀分散片(国产)，规格：20 mg/片，批准文号：国药准字H20123161，山东力诺制药有限公司；艾司西酞普兰片(百洛特)，规格：10 mg/片，批准文号：国药准字H20080788，四川科伦药业股份有限公司；艾司西酞普兰片(百适可)，规格：20 mg/片，批准文号：H20103548，山东京卫制药有限公司；舍曲林片(左洛复)，规格：50 mg/片，批准文号：国药准字H20090337，浙江京新药业股份有限公司；舍曲林分散片，规格：50 mg/片，批准文号：国药准字H20090337，浙江京新药业股份有限公司；氟伏沙明片(兰释)，规格：50 mg/片，批准文号：国药准字H20160193，Abbott Laboratories (Singapore) Private Limited；氟伏沙明片(瑞必乐)，规格：50 mg/片，批准文号：国药准字H20058921，丽珠集团丽珠制药厂。

LCMS-8040高效液相色谱串联质谱仪(日本岛津公司)；5424R高速离心机(德国Eppendorf公司)；XW- 80A型旋涡混合器(原上海医科大学仪器厂)；BP110S型电子分析天平(德国Sartorius公司)；Milli-Q超纯水纯化系统(美国Milllipore公司)。

1.2.2 评定指标 实验室警戒浓度：指高于治疗参考浓度范围需要实验室立刻反馈给处方医生的药物浓度。当药物浓度超过警戒浓度时，患者的耐受性降低，出现中毒反应或严重不良反应的可能性增加。

根据AGNP指南[4]确定警戒浓度和治疗参考浓度范围，同时针对超过警戒浓度比例高(>5%)的SSRIs药物，进行影响因素统计分析。

以符合有效浓度参考范围的样本作为对照组，超警戒浓度的样本作为试验组，结合病人类别、性别、药品厂商、年龄、给药剂量、合并用药等影响因素进行原因分析。

1.2.3 统计学处理 运用Excel、SPSS.19等软件进行统计分析，应用卡方检验和方差分析是否存在组间差异，若不符合正态分布则采用非参数检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入5 269例样本，其中舍曲林样本数1 838例(34.55%)占比最高，帕罗西汀样本数400例(7.59%)占比最低，其余氟西汀448例(8.50%)，氟伏沙明1 258例(23.88%)，艾司西酞普兰1 325例(25.15%)。

2.2 数据分析

根据AGNP指南[4]确定实验室警戒浓度和治疗参考浓度如表1所示。SSRIs血药浓度分布情况显示，氟伏沙明和帕罗西汀超警戒浓度比例分别为6.76%和7.50%，远高于其余3种抗抑郁药物。同时氟伏沙明和帕罗西汀总体符合治疗参考范围比率分别为51.27%和50.25%，显著低于其他3种抗抑郁药物，具体数据见表1。

2.3 帕罗西汀超警戒浓度情况

从表2可见，帕罗西汀对照组与试验组病人类别、药品厂商、年龄组间差异均无统计学意义(P>0.05)；性别组间差异具有统计学意义(P<0.05)，试验组中女性比例更高；氟伏沙明给药剂量与剂量校正浓度(C/D)组间差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明帕罗西汀试验组的给药剂量与剂量校正浓度均明显大于对照组，数据显示，试验组的给药剂量约为对照组的1.5倍，超警戒浓度组的超剂量用药比例高达80%，但是试验组的C/D是对照组的3.5倍。总共纳入超警戒浓度样本30例中，联合普萘洛尔3例，安非他酮1例，联合用药比例13.33%。

2.4 氟伏沙明超警戒浓度情况

从表2可见，氟伏沙明对照组与试验组病人类别、性别、药品厂商、年龄组间差异均无统计学意义(P>0.05)。氟伏沙明给药剂量与剂量校正浓度(C/D)组间差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明试验组给药剂量和剂量校正浓度均明显大于对照组。数据结果显示氟伏沙明试验组的给药剂量约为对照组的1.25倍，C/D是对照组的3.6倍，提示氟伏沙明试验组浓度存在非线性增加。总共纳入氟伏沙明超警戒浓度85例样本中，联合普萘洛尔4例，安非他酮2例，联合用药比例7.06%。

表1 SSRIs血药浓度分布情况

表2 不同协变量对帕罗西汀和氟伏沙明的影响

3 讨论

由于帕罗西汀和氟伏沙明既是自身代谢酶的底物，也是该代谢酶的抑制剂，故长期服用两个药物容易导致血药浓度非线性增加[3]。本研究发现该两种药物超警戒浓度比例过高，提示帕罗西汀和氟伏沙明相对于氟西汀、舍曲林和艾司西酞普兰更应该进行常规血药浓度监测。

本文结果显示，在帕罗西汀超警戒浓度人群中，女性人数占比更高，可能原因为女性的CYP2D6酶活性比男性低，影响女性体内帕罗西汀的代谢，从而导致女性患者超警戒浓度比例高[4]。试验组的给药剂量与超剂量用药比例都明显大于对照组，说明试验组超剂量用药是帕罗西汀超警戒浓度比例过高的原因之一。通过剂量校正浓度的比较，发现试验组的C/D是对照组的3.5倍，说明排除给药剂量的影响，试验组帕罗西汀的代谢被抑制，造成血药浓度非线性增高[5]。这一现象主要由于CYP2D6酶是帕罗西汀的主要代谢酶，而帕罗西汀本身又是CYP2D6酶抑制剂，抑制CYP2D6酶的活性，长期服药导致帕罗西汀自身代谢抑制作用明显，血药浓度显著升高[6-7]。此外，合并用药也可能导致帕罗西汀血药异常升高，普萘洛尔与安非他酮都是CYP2D6酶的抑制剂，可通过抑制CYP2D6酶的活性，抑制帕罗西汀的代谢，从而导致帕罗西汀血药浓度升高，但合并用药占比小，影响不显著[8-9]。综上所述，帕罗西汀的自身代谢抑制是超警戒浓度比例过高的直接原因。

与帕罗西汀相似，氟伏沙明是以CYP2D6酶和CYP1A2酶为主要代谢酶，同时氟伏沙明也是CYP1A2酶的抑制剂[10-11]。氟伏沙明试验组的给药剂量和C/D都明显大于对照组，试验组的给药剂量约为对照组的1.25倍，但试验组的C/D是对照组的3.6倍，可见氟伏沙明的自身代谢抑制作用明显，氟伏沙明的自身代谢抑制是导致超警戒浓度比例过高的直接原因。经研究发现，帕罗西汀与氟伏沙明均存在自身代谢抑制现象，可能受到影响因素较复杂，具体因素分析尚需继续深入研究。