拉莫三嗪联合左乙拉西坦对癫痫患者脑电图及认知功能的影响

张 露， 臧卫平， 尹小明

(郑州人民医院神经内科，郑州 450000)

癫痫是一种病因不明，临床表现以发作性、刻板性及重复性为特点的神经系统高发疾病。据报道[1]，癫痫影响全球7 000多万人，且近年发病率呈不断上升趋势。现阶段，药物治疗仍是癫痫的主要治疗方式，卡马西平、苯巴比妥等传统药物虽然可在一定程度上缓解患者症状，减少癫痫发作次数，但不良反应较多[2]。拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、左乙拉西坦(levetiraeetam，LEV)均是目前常用的抗癫痫药物，前者不良反应少，但药物起效较慢，无法及时控制癫痫发作，单独应用效果受到限制[3-4]。LEV是一种吡咯烷酮类衍生物，可抑制海马癫痫样突发放电，治疗癫痫效果确切[5]。目前，临床关于LTG、LEV单药或联合应用治疗癫痫的研究较多见，但观察二者联合应用对癫痫患者脑电图影响的相关研究较少。基于此，本研究主要观察LTG、LEV联合应用对癫痫患者脑电图及认知功能的影响，为临床优化治疗方案提供依据，报道如下。

1 对象与方法

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组接受LTG片(波兰GlaxoSmithKline pharmaceuticals S.A，批准文号H20160513，规格：每片25 mg)治疗，初始剂量为25 mg，每日1次，连服2周；第3周开始增加剂量至每次50 mg，每日1次，连服2周；若患者未出现明显不良反应，随后2周增加剂量至100 mg，分2次服用；根据患者病情，每1～2周增加一次剂量，最大增加量为100 mg，可增至每日200～400 mg为维持剂量。连续治疗6个月。观察组在对照组基础上，联合LEV(比利时UCB Pharma S.A.，批准文号J20160085，规格：每片500 mg)治疗；体质量≥50 kg者，起始剂量为每次500 mg，每日2次；后期根据患者状况增加剂量，每2～4周增加一次，每次500 mg，可增至每次1 500 mg，每日2次。连续治疗6个月。

1.2.2 脑电图检查方法 采用动态脑电图监测仪(美国Bio-logic公司，Nicolette EEG型)监测患者治疗前、治疗6个月后脑电图指标，放置头皮电极，在患者安静及清醒状态下，将电极置于患者头皮，连续记录24 h脑电活动。

1.2.3 评价指标 (1)参照《临床诊疗指南:癫痫病分册》[6]，依据癫痫发作次数减少情况，评估2组患者治疗6个月的效果：①临床控制：治疗6个月后，患者完全无发作，临床症状、体征均消失。②显效：75%≤癫痫发作减少≤99%，症状、体征明显好转。③有效：50%≤癫痫发作减少≤74%，症状、体征有所好转。④无效：癫痫发作减少<50%。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)参照《临床脑电图学》[7]评估患者治疗6个月后脑电图表现改善效果。①正常：癫样放电完全消失。②明显好转：癫样放电次数降低≥50%。③好转：癫样放电次数降低25%～49%。④无变化：放电次数降低<25%。⑤增加：与治疗前比，放电次数升高。总有效率=(正常例数+明显好转例数+好转例数)/总例数×100%。(3)认知功能：采用蒙特利尔认知功能评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[8]评估2组患者治疗前、治疗6个月后认知功能，该量表由注意与集中、执行功能、语言、计算、定向力等方面构成，满分30分，分数越高认知功能越好。(4)不良反应：治疗期间记录不良反应，包括皮疹(根据患者皮肤表现判断，若出现瘙痒、伴有红疹、水泡、皮肤红肿等症状或体征即可判断)、神经功能紊乱(若出现头痛、头晕、嗜睡、震颤、失眠等即可判断)、胃肠道紊乱(若出现恶心呕吐、腹泻等症状即可判断)、肝胆异常(根据肝功能检查判断，若出现肝功能异常或肝衰竭等情况即为肝胆异常)。

2 结果

表1 2组患者治疗效果比较[n(%)]

2.2 2组患者MoCA评分比较 2组患者治疗前MoCA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组MoCA评分均较治疗前降低，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者MoCA评分比较分)

表3 2组患者脑电图表现改善效果比较[n(%)]

表4 2组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

有关研究[9]显示，合理、有效的抗癫痫药物是目前治疗癫痫的关键，卡马西平、丙戊酸钠等传统抗癫痫药物虽然对简单部分性发作癫痫患者有一定效果，但长期服用不良反应多，可对患者神经功能造成损伤[10]。有研究[11]显示，临床抗癫痫药物的选择不仅要在一定程度上降低神经元异常放电，还应尽可能避免或减少对患者正常脑功能的影响。因此，寻求安全有效的抗癫痫治疗方案成为临床研究重点。

与传统抗癫痫药物比较，新型的抗癫痫药物具有较为独特的作用机制，不良反应较少，较少出现药物相互作用，这也使得联合用药治疗癫痫成为研究热点[12]。LTG、LEV均是目前较为常见的新型药物，LTG可选择性阻断钠通道，抑制兴奋性神经介质的释放[13]，减少癫痫样放电，有效控制癫痫发作[14]。但LTG起效速度慢，口服后2.5 h达到血浆峰浓度，无法及时控制癫痫发作，单独应用受限[15]。LEV可在一定程度上抑制癫痫样放电，研究[16-17]表明，LEV用于难治性癫痫的治疗，效果确切。

癫痫主要由大脑神经元反复过度放电引起，在临床治疗过程中，一旦癫痫发作得到有效控制，患者脑电图的癫痫样放电减少，所以脑电图可用来反映癫痫改善情况[18]。KATO等[19]研究发现，将LEV与LTG 2种药物联合应用后可通过双重机制控制癫痫发作，显著提高神经细胞膜电位稳定性，利于改善患者脑电图表现。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗效果、脑电图表现改善总有效率均较高，提示LTG与LEV联合治疗癫痫效果更好，对放电的改善作用优于单药治疗。与上述研究结果一致，分析其原因可能与2种抗癫痫药物联合应用后发挥双重机制控制癫痫有关，但具体的联合用药作用机制尚不明确，进一步结论仍待研究证实。

侯小兵等[20]研究显示，癫痫患者常常伴认知功能障碍，不仅疾病本身损害患者认知功能，抗癫痫药物也在一定程度上损伤患者认知功能。 本研究中，治疗6个月后，2组MoCA评分均较治疗前有所降低，但2组间比较差异无统计学意义，提示LTG与LEV联合应用也会影响患者认知功能，但影响程度并不比单药治疗严重。本研究结果与侯小兵等研究结果一致。本研究结果显示，2组不良反应发生率差异无统计学意义，可能与LEV不经肝脏代谢，联合应用不会增加不良反应有关。因本研究纳入样本量少、研究时间较短，故联合用药的安全性还需要在未来开展更大样本、更长时间的研究加以验证。

综上所述，LTG联合LEV治疗癫痫效果确切，更利于改善患者脑电图表现，且不增加对患者认知功能的损害，不良反应较少。