申玥 王耀献 周静威 李侠 刘玉宁 陈振杰
免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)肾病以糖基化缺陷的IgA1(Gd-IgA1)沉积于肾小球系膜为特征表现,是最为常见的肾小球肾炎。近年肠道黏膜免疫系统在IgA肾病中的致病机制逐渐受到重视。由于IgA肾病异质性强,IgA肾病的中医辨证分型标准及临床实践指南历经多次修改,从虚实夹杂到分期辨治,IgA肾病的中医认识逐步深化[1],病名也从“尿血”向“肾风”转变。近年从“伏邪”角度治疗IgA肾病日益为学界所重视[2]。张昱[3]提出基于“伏风”治疗IgA肾病。但目前尚缺乏对从肠道“伏风”治疗IgA肾病的研究。课题组认为,肠道“伏风”是指风邪由外侵袭人体,伏于肠道络脉的一种致病因素;IgA肾病中的肠道“伏风”病机是指复感外风后引动肠道“伏风”或肝风内扰导致肠道“伏风”外透肾络,致使IgA肾病病情活动或进展的一类情况。本文基于近年肠道黏膜在IgA肾病中的作用及治验等相关文献,探讨从肠道“伏风”治疗IgA肾病。
黏膜免疫系统是由呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下及一些外分泌腺体处的淋巴组织产生的抗体与淋巴细胞形成的固有免疫屏障。肠道黏膜相关淋巴组织可以促进B细胞产生IgA1参与IgA肾病的发病。肠道黏膜内的Peyer淋巴小结含有分泌IgA1的B淋巴细胞,当肠道黏膜屏障受到破坏如复发性或慢性感染时,黏膜B细胞从诱导部位错位迁移,导致Gd-IgA1产生过多并最终沉积于系膜区导致IgA肾病[4]。近期的临床研究发现IgA肾病与炎症性肠病相关,伴随炎症性肠病的患者肾脏预后更差[5];2018年NEFIgA肾病研究采用回肠末端释放的肠道布地奈德缓释剂治疗IgA肾病可以明显降低蛋白尿水平[6],这些研究均表明从肠道黏膜免疫方面治疗IgA肾病的可行性。
近年来中医学认为黏膜免疫与伏风密切相关,如汪受传教授从伏风论治小儿鼻鼽[7];张双喜[8]从风论治溃疡性结肠炎等,因此,认为IgA肾病发病与肠道“伏风”相关。《内经》指出伏邪是指感受邪气,即时不发,伏藏于体内逾时而发;后世医家发展出“伏气之为病,六淫皆可”的认识[9]。“伏风”属于伏邪的一种,“伏风”理论最早描述见于《素问·疟论》,清代刘吉人在《伏邪新书》中较早、较系统论述“伏风”,其主要表现为“脾胃土受木克”所出现的“时欲嘈饥,食已欲泻”。汪受传教授提出了现代“伏风”理论,指出“伏风”是一种来自先天禀赋、深伏体内的风邪,倡导基于“伏风”理论治疗疾病[10]。
风邪与IgA肾病的发生密切相关,《素问·水热穴论篇》中便有“肾汗出,逢于风……本之于肾,名曰风水”的论述。国医大师吕仁和教授认为IgA肾病可以归属为“肾风病”[11]。张昱[3]提出“虚—风—瘀—毒”的病机网络作为IgA肾病的基本病机,认为“风邪”为IgA肾病的始动因素或诱因,肾中“伏风”导致IgA肾病日久迁延难愈。杨珂等[12]基于风邪与免疫性疾病的相关性提出“伏风”致病与IgA肾病的致病机制一致,认为风邪是导致IgA肾病的主要病理因素。
IgA肾病以血尿为主要临床表现,《诸病源候论》指出“风入少阴则为尿血”,《灵枢·经脉》指出:“肾足少阴之脉……循喉咙,挟舌本。”风邪袭咽后可循经扰肾导致血尿、蛋白尿。《灵枢·经脉》同时指出“小肠手太阳之脉……循咽,下膈,抵胃,属小肠”,《灵枢·经别》指出大肠经“手阳明之正……下走大肠,属于肺,上循喉咙”,三者均循行咽喉部位。《临证指南医案》“大肠为燥腑,多湿热风淫”,因此风邪亦可以循经下扰小肠、大肠。《叶氏医案存真》指出“风性虽善行,遇湿以留之,反壅滞经络而不解”,大肠小肠受盛食物传导,容易化生湿热,风邪伏入肾络,与湿邪相合,因此缠绵难出;仝小林教授认为风邪从体表传入脏腑或直中脏腑后,风寒湿三者胶结伏于脏腑,盘踞痼结,发为脏腑风湿病,指出“胃肠黏膜是风寒湿邪易伏之地”[13],并且认为雷公藤治疗IgA肾病等肾炎有效的中医病机与脏腑风湿“伏风”改善有关[14]。
小肠主泌别清浊,风邪下袭导致小肠气化失常不能泌别清浊,则多余的废液浊水下泌膀胱障碍;《圣惠方》指出葵子散方可主治“小肠风气隔闭”导致的“淋涩不通”,《圣济总录》应用胡荽汤治疗风热下袭小肠导致的“小便黄赤,涩结不通”,两方均指出小肠风气可导致小便不利。《幼幼新书》进一步指出“小肠风热之极,所以尿血”,《临证指南医案》云“溺浊,五液消烁,虚风内风扰于肠胃”,均指出了肠道风气不宁可导致类似IgA肾病的血尿、蛋白尿出现。《普济方》用“大黄、黑牵牛、甘遂、芒硝为细末”治疗“小肠风气”,表明小肠为风邪侵扰后可进一步影响肾脏膀胱气化而出现需要应用强力利水药物的水气病。因此小肠“伏风”可影响肾脏出现血尿、蛋白尿甚至水肿。
2.2.1 肠道“伏风”招引新感外风 “伏风”既可以深伏脏腑经络,又可以招引新感外风,《证治针经》指出:“风先留舍内伏,最易招风。”《张聿青医案·吐血》中治孙姓失血案中指出“伏风未清,则新风易入”,《王九峰医案》亦指出“肺有伏风,外风易感,同气相求也”,因此肠道“伏风”可引动新感风邪,风邪袭咽,循经下扰肾络。IgA肾病临床常以反复发作性肉眼血尿或镜下血尿为特征,前驱期常有反复的的黏膜感染(上呼吸道感染或消化道感染等),符合伏邪致病 “反复发作”的基本特点[15],现代医家逐渐重视伏邪在IgA肾病中的作用[4]。
2.2.2 肠道“伏风”引动肝风袭扰肾络 肝风内动可以导致肾络不宁,《临证指南医案》指出肝风内动可出现“肢浮肉肿,治宜培土制木以缓肝风” “内风亦令阻窍,上则语言难出,下则二便皆不通调”,指出肝风内动可以通过经络联系及乙癸同源等途径影响肾络;王永钧教授[16]指出肝风内动可导致IgA肾病患者出现血尿、蛋白尿。肠道“伏风”同样可通过引动肝风导致肾络不宁,如《临证指南医案》指出“务以填实肠胃空隙,庶几内风可息”,当患者存在肠道“伏风”时,肠胃络脉不荣、络脉空虚,肝风趁虚内扰,与肠道“伏风”两邪相合,共同侵扰肾络,致使肾络不宁而出现血尿、蛋白尿。
2.2.3 肠道“伏风”化热直入少阴 肠道“伏风”也可以通过非经络循行途径影响少阴肾脏。《医学衷中参西录》指出“少阴病之热者,非必自传经而来,多由伏气化热入少阴也”,《内经》指出小肠为“多血少气”之腑、大肠为“多气多血”之腑,“伏风”与湿邪、食物残渣混杂肠道,易生湿热;IgA肾病患者素体肾精亏虚,加以久患血尿蛋白尿,肾脏真阴丢失,肾精更亏,容易为伏邪侵扰,因此肠道“伏风”可如同张锡纯论述“伏气”化热侵入少阴导致IgA肾病病情加重形成恶性循环。
“逆流挽舟法”是喻嘉言在《医门法律》中根据人参败毒散治疗痢疾初起兼有表证提出的治疗方法,使用“表药”引邪由里出表,类似逆水行舟,因此命名“逆流挽舟法”,其中风药的应用是引风邪外出的关键。《素问玄机原病式》谓:“玄府者,人之脏腑、皮毛……尽皆有之,乃气出入升降之道路门户也”,即除了表层皮毛之外,人体内在的脏腑亦有类似“玄府”组织,这与现代免疫学认为肠道黏膜与皮肤黏膜共属于黏膜免疫系统观点一致。姚晓东[17]认为“逆流挽舟法”可以治疗由于外感风寒湿等侵袭,邪气通过经络传之于内,肠腑之玄府闭塞而形成的肠腑表证,一方面借助风药开通肠腑之玄府;另一方面则以其辛散透达之力,自里而表提领内陷之邪外出。在IgA肾病的治疗中,许多医家仅在外感症状明显时采用祛风解表的药物治疗,然而正如俞嘉言所言:“失于表者,外邪但从里出,不死不休。故虽百日之远,仍用逆流挽舟之法,引其邪而出之于外,则死证可治,危证可安。”因此即使没有明显外感表现,肠道“伏风”依然存在,闭塞玄府,袭扰肾络,不可不祛,故也可借用“逆流挽舟”之意以风药引邪外出。现代临床研究也表明败毒散制剂可改善患者蛋白尿[18],国医大师吕仁和教授认为部分肾病患者可予荆防败毒散加减[19]。
人参败毒散中的独活、荆芥是实现“逆流挽舟”托举肠道“伏风”外透的关键药物。《汤液本草》指出独活“治足少阴伏风”,人参败毒散中应用独活以逆流挽舟,《景岳全书·本草正》指出独活可“专理下焦风湿”,因此可与入下焦肠道祛除“伏风”。《本草纲目》记载荆芥“长于祛风邪”,《史载之方》谓“飧泄,肠鸣,小府赤……宜用荆芥散”,《普济方》“浴毒汤”应用荆芥治疗“小肠风,阴疮瘙痛”,因此荆芥也可协助独活深入肠道祛除肠道“伏风”。现代药理研究发现,荆芥的挥发油类成分通过Toll样受体信号发挥抗炎及免疫调节作用[20],因此,荆芥可以通过“逆流挽舟法”外托肠道气分“伏风”以治疗IgA肾病,临床有无外感症状皆可用之。
叶天士在《温热论》中提出:“在卫汗之可也,到气才可清气,入营犹可透热转气。”赵绍琴教授对此理论进行了拓展,将其广泛应用于各种杂病的治疗中,并提出对于“入营犹可透热转气”的正确理解是,无论邪气初入营分还是已在营分都有透转之机[21]。《素问·血气形志篇》指出:“太阳常多血少气……阳明常多气多血。”《临证指南医案·痧疹瘰》也提到:“殆伤寒瘟疫诸症,失于宣解,邪蕴于胃腑而走入营中”,说明大肠小肠为多血之经,风邪内伏后易入营分血分。而“伏风”入于肠道营分之后虽有夹湿夹热之弊,却与温病治法不尽相同,不宜完全因袭叶天士所举犀角、玄参、羚羊角之属,吴鞠通在《温病条辨》中针对存阴退热诸方便提到:“有以补阴之品为退热之用者,有一面补阴一面搜邪者……各宜心领神会,不可混也。”风邪伏于肠道本已致使肠络不荣,肠道气机闭塞,血行不畅,若一昧以寒凉药味清解营分则恐冰伏其邪,更碍气血运行。因此对于IgA肾病肠道久羁之“伏风”则需要“清营”同时“转气”以透邪外出。
国医大师张琪教授认为对于瘀热互结型的IgA肾病,治疗应清热解毒、凉血化瘀,张教授经验方清热解毒饮主要选用清热凉血的生地、玄参、白茅根、小蓟,配合透热转气的金银花、连翘,临床上对于IgA肾病尤其是血尿突出者取得良好效果[22]。刘玉宁教授临床中应用“三焦湿热伤血”理论治疗IgA肾病,善于将郁金、丹皮、赤芍等清营凉血药物与连翘、金银花、蝉衣、淡竹叶、青蒿等辛凉透气之品合用[23]。陈以平教授对于阴虚血瘀型的IgA肾病,临床喜用生地、玄参等清营凉血之品与金银花、连翘合用[24]。这些研究均表明以清营转气法透转肠道营分“伏风”治疗IgA肾病的合理性及可行性。
刘士敬等[25]认为风邪客于肾经,久而不去,遂酿成肾脏风毒,当以祛风除湿,活血通络药味治疗。范增慧等[26]认为风毒是一种较六淫邪气更加猛烈、损害性更强的风邪之毒,长久的病程加络脉的复杂性致使风邪易转化为毒而成风毒,风毒善走表而又易入里,极易内攻脏腑。张昱教授[3]认为络脉易滞易瘀、易入难出、易息成积,“伏风”入络或久病不愈“邪气蕴郁不解即为毒”,“毒邪”既可以是致病因素,又可以是病理产物。陈香美等[27]基于多中心对1016例IgA肾病患者进行中医证候研究显示其兼证以湿热和血瘀最常见,且IgA肾病患者之中多见中焦湿热之证[28]。肠道“伏风”侵入血分,与湿热胶结,致气机阻滞,血行不畅,而生瘀滞,邪气蕴郁,化为肠道血分风毒。因此活血解毒是治疗IgA肾病的主要治法之一,而既往常用的活血解毒药大多更重咽喉与肾络,而较少顾及肠道之瘀血浊毒。
李深教授[29]研究发现,“外邪内伏致瘀或痰湿浊毒致瘀”贯穿IgA肾病病程始终,且瘀血证是IgA肾病患者进展不良预后的重要危险因素;戴希文教授对于此类型的IgA肾病喜选用马齿苋、白头翁、半枝莲、生地榆等肠道活血解毒之品治疗;国医大师吕仁和教授[30]认为“浊毒伤血”在IgA肾病中起到重要作用,临床常选用水牛角、丹皮、大黄、水红花子、连翘、金银花等凉血解毒。叶传蕙教授常嘱IgA肾病患者选用仙鹤草、茜草、白茅根等煎水代茶饮用[31],而仙鹤草是活血解毒内消肠道血分风毒的代表药物,朱良春先生以仙鹤草为君药创立仙桔汤治疗炎症性肠病在临床中历验不爽,并在《朱良春用药经验集》中指出“此草止中有行,兼擅活血之长”[32]。仝小林教授认为以血尿为突出表现的IgA肾病,属于脏腑风湿病的范畴,临床擅用仙鹤草为主治疗IgA肾病血尿,且疗效突出[33]。因此通过活血解毒法进一步内消肠道血分风毒在IgA肾病治疗中起到重要作用。
IgA肾病是目前最常见的原发性肾小球疾病,预后不佳。近年来中医药被证实在IgA肾病的治疗中能够取得一定的疗效,并且中医对IgA肾病的认识还在逐渐发展,本文结合“伏风”理论及肠道黏膜免疫进展提出IgA肾病治疗的肠道“伏风”理论,系统阐述了肠道“伏风”在IgA肾病病因病机的认识,并且结合当代名家论述探讨基于肠道“伏风”理论提出运用逆流挽舟法、清营转气法、活血解毒法治疗IgA肾病合理性及可行性。基于肠道“伏风”治疗IgA肾病可取得良好疗效,但目前尚缺乏大样本的临床验证,肠道“伏风”的物质基础与肠道黏膜之间的关系、基于肠道“伏风”治疗的长期有效性等有待日后进一步研究。