内脏脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂与临床疾病关系的研究进展

武艳丽，杨永歆

(天津市第二医院 内分泌科，天津 300150)

脂肪组织不仅是储能器官，还可分泌诸多脂肪因子，内脏脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，Vaspin)是其中之一。有研究者首先从大鼠的内脏脂肪组织中分离得到[1]，后在人体中发现人Vaspin基因编码的蛋白质由415个氨基酸残基组成，相对分子质量为45 kDa。目前发现它在脂肪组织、肝、胰腺、胃、主动脉、冠状动脉等血管外膜及心包脏层周围脂肪中都有表达，与糖尿病及其慢性并发症、冠状动脉疾病等相关，相关研究总结如下。

1 Vaspin与2型糖尿病及其慢性并发症

1.1 Vaspin与2型糖尿病有研究发现糖尿病患者Vaspin水平升高，在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)中与糖化血红蛋白、血糖水平呈正相关[2]。Vaspin通过抑制人组织型激肽释放酶活性和逆转白色脂肪组织胰岛素抵抗相关基因的表达来增加胰岛素敏感性。Vaspin水平增高可能是机体对胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和糖代谢受损的一种代偿反应，是糖尿病及其慢性并发症的保护因素[3]。

1.2 Vaspin与T2DM视网膜病变糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的常见并发症。马彦等[4]发现Vaspin在无DR组、对照组、增殖期DR组、背景期DR组中的表达水平依次下降，Vaspin水平与疾病严重程度呈负相关。但国内一项单中心研究结果与此相反，该研究评估了372名T2DM患者的Vaspin水平与DR、威胁视力的DR(vision-threatening DR，VTDR)的关联，DR和VTDR患者的Vaspin水平升高[5]。Vaspin水平每增加1个单位，T2DM患者发生DR的概率增加1.85倍，发生VTDR的概率增加3.76倍。Vaspin水平与T2DM患者发生DR和VTDR的风险呈正相关。

1.3 Vaspin与T2DM肾病糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的另一种常见并发症。有研究发现，随肾损伤的加重，DN患者Vaspin水平不断升高，可能与炎症反应和氧化应激加剧有关[6]。Mihanfar等[7]发现DN患者的Vaspin水平下降，同时一氧化氮代谢产物水平升高。Vaspin水平降低可能是DN的危险因素，一氧化氮水平升高可能是其防御机制。Karadag等[8]测定了不同阶段DN患者的Vaspin水平及其与炎症参数的相关性。选取106例成人T2DM患者(不合并慢性炎症性疾病)，根据DN阶段进行分组，发现年龄和白介素-6是影响Vaspin水平的主要决定因素。Vaspin水平在DN早期不会改变，在肾小球滤过率下降的患者体内表达较高，可能与肾病不同阶段炎症反应增加有关，而与肾病阶段无关。

1.4 Vaspin与T2DM周围神经病变糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)临床表现多样，患者可出现麻木、皮肤瘙痒、针刺样疼痛等不适，严重影响生活质量。张静[9]发现Vaspin是影响DPN的独立因素，Vaspin水平升高与DPN的发生有关。宁改君等[10]也发现Vaspin是DPN发生的独立危险因素，通过分析受试者工作特征曲线发现Vaspin诊断DPN的特异度和敏感度高，临床上可作为辅助诊断及评估DPN严重性的参考依据。

由上可见，T2DM患者合并慢性并发症时其Vaspin水平升高或降低未成定论。Vaspin水平变化不仅与胰岛素抵抗有关，还与并发症的严重程度及其病理变化有关，有待进一步研究。

2 Vaspin与1型糖尿病

目前有关1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的数据来源于动物模型，在动物模型中关于脂肪细胞因子的行为了解甚少。Akta等[11]观察了T1DM大鼠的脂联素、瘦素、Vaspin水平，发现糖尿病组Vaspin和脂联素水平低于对照组，瘦素水平高于对照组。Li等[12]观察Vaspin对T1DM心肌病大鼠心肌纤维化和心功能的影响，发现Vaspin治疗8周后，大鼠的心功能、心肌细胞凋亡情况、心肌组织形态和线粒体形态得到改善。Vaspin通过增强自噬和抑制炎症反应来预防T1DM心肌病大鼠的心肌损伤。尚需更多的研究来解释Vaspin与T1DM的关系，该领域的新研究将为鉴定T1DM的新生物标志物开辟新视野。

3 Vaspin与冠状动脉疾病

3.1 Vaspin与心绞痛、心肌梗死冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)是全球范围内的主要死亡原因之一，临床分型包括心绞痛、心肌梗死等。Vaspin在其中起保护作用，可通过抑制巨噬细胞泡沫细胞形成以及血管平滑肌细胞迁移和增殖来抑制动脉粥样硬化；还可通过增加胶原蛋白水平和减少斑块内巨噬细胞与血管平滑肌细胞的比例来促进斑块稳定；还可通过PI3K/Akt信号通路改善内皮细胞功能[13-14]。有研究发现Vaspin水平在不稳定型心绞痛患者中下降，并与疾病严重程度有关。Bozaci等[15]纳入了88例稳定型心绞痛的冠状动脉造影患者，发现Vaspin水平与涉及的血管数目无关，Vaspin不是反应稳定型心绞痛患者血管病变程度的敏感指标，潜在原因可能是患者的炎症级联反应和氧化应激未发生明显变化。闫美玉等[16]观察接受皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者左心室重构与白介素-6和Vaspin水平的相关性，发现在左心室重构过程中，早期AMI患者体内白介素-6水平升高，Vaspin水平下降，提示在临床上发生AMI后应观察二者的变化，以早期干预左室重塑，进而预防心力衰竭。

3.2 Vaspin与冠状动脉支架内再狭窄PCI是冠状动脉狭窄最重要的治疗方式。尽管引入了药物洗脱支架，但支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)仍是长期结果的局限性。国内有研究发现Vaspin水平对PCI术后发生ISR的预测效能较好[17]。Kastl等[18]选取85例稳定型CAD患者，采用药物洗脱支架的和PCI治疗，随访8个月，14例患者发生ISR，其Vaspin水平降低。Vaspin水平高于1.35 μg·L-1的患者体内未观察到再狭窄，置入支架患者的Vaspin水平与晚期管腔丢失也存在一定相关性。PCI置入药物洗脱支架后发生ISR的可能性与介入前Vaspin低水平相关。在PCI之前检测Vaspin水平可能有助于预测支架置入后发生ISR的风险。

3.3 Vaspin与主要不良心血管事件一项为期5 a的回顾性研究调查了CAD患者和非CAD患者Vaspin水平与预后的相关性，对189例患者随访5 a，其中63例患者经历了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。在CAD和非CAD患者中，Vaspin水平高者左室射血分数升高。Kaplan Meier生存曲线表明，在整个人群和非CAD患者中，Vaspin水平低的患者发生MACE的概率更高。多变量分析得出Vaspin是MACE的独立预测因子，尤其在非CAD患者中。Vaspin可能是预测胸痛患者MACE的有用生物标志物[19]。另一项研究发现血清Vaspin对预测MACE的发生具有较高价值，Vaspin水平高的患者的无MACE生存时间较长[20]。

由上可见，Vaspin参与了CAD发生的一系列过程，包括心绞痛、心肌梗死、预测ISR和MACE的发生，Vaspin可作为预测CAD发生的相关因子。CAD的治疗目标是对抗动脉粥样硬化和相关疾病，以维持血管健康。

4 Vaspin与多囊卵巢综合征

研究发现Vaspin水平与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)之间呈正相关，可能是由于PCOS患者体内脂肪组织较多。Dogan等[21]研究表明PCOS患者的Vaspin水平与体质量指数(body mass index，BMI)无关。Franik等[22]评估循环中的Vaspin水平与营养状况(以BMI为基础进行评估)及IR之间的关联，发现体质量正常以及肥胖的PCOS患者Vaspin水平均低于非PCOS组，体质量正常以及肥胖的PCOS患者的Vaspin水平一致。PCOS患者血浆Vaspin水平与人体测量学参数无关。非PCOS患者Vaspin水平与BMI呈负相关，与葡萄糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数无关。Vaspin与PCOS的关系及影响因素有待进一步研究。

5 Vaspin与肿瘤

国外一项研究发现肝癌患者的Vaspin水平升高[23]。与无病毒病因的肝癌患者比较，病毒性肝癌患者的血清Vaspin水平更高。IR越严重的患者Vaspin水平更高。Vaspin高表达可能是肝癌患者对IR的一种补偿机制，血清Vaspin高表达可能与癌症分级和肝硬化严重程度无关。结直肠癌是高度异质性的恶性肿瘤，偏最小二乘路径模型可以用于评估预后变量与疾病进展状态之间的复杂关系。Kan等[24]通过此模型共分析了89个结肠癌组织样本，发现进展型结肠癌患者的Vaspin水平较高，Vaspin的高表达是结直肠癌进展的潜在指标。关于Vaspin与肿瘤关系的研究甚少，有待更多的研究来阐述。

综上所述，Vaspin是一种具有多种作用的内脏脂肪因子，可改善胰岛素抵抗，延缓动脉粥样硬化和增加斑块稳定性，参与机体的氧化应激反应和炎症反应等，与Vaspin相关的疾病较多，有些研究结果不一致，在某些特定疾病状态下的具体机制尚不明确，可能与研究的样本量、种族等有关，仍需多种族、多中心、大样本研究来进一步验证，具体机制有待进一步阐明。