围术期神经认知障碍危险因素与防治的研究进展

叶梦霞 田刚

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)包括苏醒期谵妄、术后谵妄、术后认知功能障碍；最近的一篇文献建议使用“围术期神经认知障碍”取代“术后认知障碍”这一术语用作术前或术后确定的认知障碍的总体术语。围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders，PND)包括术前诊断出(已存在)的认知能力下降、术后1周内出现的认知能力下降(术后谵妄)、认知下降在手术后30 d 内出现(延迟神经认知恢复)、认知下降长达12个月(术后神经认知障碍)、认知障碍持续>1年(神经认知障碍)[1]。与之前的命名相比，最新的命名建议将这种手术及麻醉后造成的术后认知功能改变与一般人群的神经认知障碍(neurocognitive disorders,NCD)保持一致，这有利于不同领域之间的交流，临床管理和提高研究质量。围术期神经认知障碍发病率高、可导致患者术后并发症增多、住院天数延长及术后死亡率增加[1,2]，这将加重患者经济负担，降低患者生活质量，严重影响患者的术后恢复[3]，而笔者发现仍未有明确的诊断方法和治疗手段。本文综述该领域具有意义的研究，总结相关的危险因素并探讨围手术期神经认知障碍的防治，以确定风险因素或干预措施，来减轻对认知功能的潜在影响。

1 术前危险因素

PND相关的术前危险因素包括高龄、受教育水平、术前认知功能障碍、术前合并神经精神方面疾病、高血压、糖尿病、术前睡眠障碍、患者的基因易感性、性别、颈动脉重度狭窄或闭塞、手术病灶的长度和钙化程度、术前相关贫血及相关血清学指标。

1.1 高龄 多项发现表明PND的神经炎症发病机制与年龄有关[4]，机制可能不是老年患者的大脑更容易受到系统性损伤导致的，可能是脑的自动调节效率较低所致，人大脑的脑容量和脑白质完整性会随着年龄的增加而下降，另外脑血流量会随着年龄的增加而减少，氧气输送减少，新陈代谢减慢，同时神经递质的活动和产生也发生了变化，这些变化导致了老年患者术后认知障碍发生率增加。年龄是PND发生的最主要危险因素，年龄越高，发生PND的风险越大，但是通过观察年轻小鼠术后的行为变化，虽然麻醉和手术导致了术后炎症的发生，但是不足以损害年轻小鼠的空间参考记忆[5]，可能是因为年轻小鼠的免疫系统非常强大，当机体发生炎性反应，抗炎通路被迅速激活，减少了炎症的发生，相关的临床研究还需进一步的探究。Yan等[6]研究发现，老年患者围手术期神经认知障碍的发生率在术后1周与3月较高，但探究术后1年年龄与认知功能的关系，未发现患者的年龄与围术期较重的神经认知障碍相关。为了保护高龄患者围术期安全，建议在术前对他们进行认知分层，术后在安静的环境中护理，加快术后康复，降低围术期神经认知障碍的发生[7]。

1.2 受教育水平 围术期神经认知障碍的发生与患者受教育程度密切相关[8]。一项研究表明，患者受教育程度为高中教育水平与高于高中教育水平相比，PND的风险增加了71%；其受教育水平低于高中教育水平与高于高中教育水平相比，PND的发生率增加了69%；而受教育程度低于高中教育水平与高中教育水平相比，没有发现显著的差异性[9]。原因可能是因为较高的受教育程度，其大脑活动活跃，可以通过神经元储备、绕过受损区域、增加突触效能的方式来减弱认知功能障碍的表现。在未来的研究中，应关注术前风险分层，努力关注低教育水平人群，进行术前认知功能锻炼，以预防或减少术后认知障碍的发生。

1.3 神经精神疾病 术前患有精神疾病及术前认知异常与PND发生有关，对术后认知功能障碍的危险因素分析发现抑郁评分≥8分、神经质倾向和性格外向是PND发生的危险因素，应针对这类病人加强术前及术后心理疏导和干预。Traupe等[10]研究发现既往存在神经认知障碍的患者术后1周及术后3个月围手术期神经认知障碍发生率较高，但在术后1年未发现两者有相关性。为了减少术后认知障碍的发生，研究发现术前连续14 d食用蓝莓、蓝莓化合物可以通过对全身麻醉患者的神经保护作用来预防这些神经心理缺陷。同时建议对高危人群、老年患者进行常规术前认知筛查试验，能有效的在术前发现老年人群中可能存在的认知障碍[11]。

1.4 脑部疾病 脑部相关病变也是PND的危险因素之一。Otomo等[12]对胸主动脉手术选择性脑灌注后神经和神经认知功能损害危险因素的评估时发现脑血管病史是PND的进一步重要预测因素。其中脑灌注异常也会影响术后认知功能，CT灌注参数包括异常脑血流、脑血容量、平均转运时间和峰值时间，相关研究发现术前测定的CT灌注异常是围术期神经认知障碍的重要危险因素，其中对视空间、执行和命名功能影响最大[13]。

1.5 高血压与糖尿病 术前高血压和糖尿病均会导致术后认知功能障碍风险增加[14]。研究发现术前使用他汀药物对术后认知障碍具有一定的预防作用[15]，可能是因为高血压的脑血管自动调节功能受损，高血压患者脑血流的压力调节曲线右移，对低血压敏感且常常伴有心脑血管疾病，可能导致更容易发生PND[16]。相关研究发现术前评估患者糖尿病状况可能有助于手术患者的风险评估。研究发现术前鼻内注射胰岛素能激活PI3K/PDK1/AKT通路，从而恢复麻醉干扰下的胰岛素通路，并减少麻醉在多个AD相关位点诱导tau蛋白过度磷酸化[17]，提高小鼠大脑突触蛋白水平，从能减少术后认知障碍的发生。对术前合并有高血压和糖尿病的患者，建议关注患者围术期血压与血糖水平，并及时采取干预措施。

1.7 载脂蛋白Eε4 载脂蛋白E，特别是载脂蛋白Eε4等位基因参与β-淀粉样蛋白的产生。为了探究载脂蛋白E与术后认知功能的关系，相关研究发现载脂蛋白Eε4等位基因会增加术后1周认知功能障碍的发生率，与术后1～3个月和1年无显著相关性[19]。载脂蛋白Eε4等位基因能显示出大脑更容易受到各种伤害，术前检测载脂蛋白E4基因，可能是诊断围术期神经认知障碍的预测因子，对携带载脂蛋白Eε4等位基因的老年患者，选择静脉麻醉能相对避免PND的发生。

1.8 颈动脉狭窄 相关研究发现颈动脉重度狭窄或闭塞是PND的独立危险因素,患者有不均匀颈动脉斑块术后PND发生率明显升高[20]。颈动脉狭窄引起的慢性缺血可造成脑白质弥散性脱髓鞘、轴突变性和神经胶质细胞增生，这也是导致认知功能障碍的机制之一。术前应加强对颈动脉狭窄的筛查，谨慎评估手术风险，旨在减少术后PND的发生。

1.9 手术疾病严重程度 术前病灶的长度和钙化程度越高，发生术后认知障碍的风险越大。Sabat等[21]研究发现不同的手术术后发生栓塞几率不同，若某手术病灶的长度和钙化程度越高，故发生栓塞的危险性越高，则发生围术期神经认知障碍的危险因素更高，故现确定围手术期栓塞的风险与病灶的长度和钙化程度有关，可能有助于指导患者的选择，从而减少栓塞相关的神经认知障碍。

1.10 血清学物质 维生素D在神经营养和神经保护作用中起着关键作用。一项随机对照试验的数据显示，术前缺乏维生素D与癌症术后患者发生PND的风险增加之间存在密切联系。Gao等[22]的研究首次将血清25-(OH)-D水平作为老年患者PND的独立危险因素进行研究，纳入257例患者，结果显示术前血清25-(OH)-D水平是老年受试者术后PND的独立危险因素。丙二醛(MDA)是一种通过自由基介导的脂质过氧化作用产生的生物活性醛，是一种氧化应激标志物，反映系统氧化还原稳态的指标。Wu等[23]发现探究MDA与术后认知功能的关系，通过ROC曲线分析显示，MDA是POCD的唯一独立危险因素，术前检测MDA浓度可能是PND风险分层的有用工具，这可能有助于预测术后认知障碍的发生。另外，术前CSF Aβ/Tau比值与术后显著认知变化有关，其比率可能代表了语言和视觉记忆领域[24]。相关血清学指标的检测可能是术后认知障碍风险分层的有用工具，对指标异常的患者，建议给与更多的监护、频繁的认知检测和更多的渐进干预。

1.11 其他 性别为女性、术前心功能差、高胆固醇血症、术前血肌酐水平异常、AST值大于正常值 2倍、肥胖、每周饮酒量、独居、慢性疼痛、贫血、ASA分级增加与术后认知功能障碍有关，仍需行进一步的研究证实。术前轻度认知功能障碍是术后认知障碍的一项危险因素，术前筛查轻度认知障碍人群对预防术后认知改变有一定的价值，建议对高危及老年群体常规进行术前认知功能筛查。另有研究发现使用胆碱酯酶抑制剂可以改善认知，但是血清抗胆碱能活性未发现与术后认知功能有明确的相关性[25]，它们在围术期神经认知障碍中的有效性还有待证实。

2 术中危险因素

围术期神经认知障碍相关的术中危险因素包括不同的麻醉方法、血压水平、麻醉深度、术中缺氧、大量输血、不同的手术类型及手术及麻醉时间延长。

2.1 麻醉方法 几项研究旨在确定全身麻醉本身是否是围术期神经认知障碍的危险因素，这些研究中有许多选择比较全身麻醉和非全身麻醉技术，不同的麻醉方法与术后认知功能的关系一直在研究中。迄今为止，有很多比较不同全身麻醉方法对术后认知功能障碍影响的相关研究，但是对于异丙酚全身麻醉与七氟醚全身麻醉两种方法对神经认知障碍的影响的结论尚不统一，仍具有争议性。

动物试验发现异丙酚抑制神经炎症，而异氟醚增加神经炎症。相关研究发现，与异氟醚和七氟醚全身麻醉相比，以丙泊酚为基础的全身麻醉可减少PND的证据较低[26]。丙泊酚镇静在短期POCD发生率方面具有显著优势，可能与脑循环缺血的抗氧化作用有关，吸入七氟醚加速了轻度认知障碍向进行性认知障碍的进展[27]，这可能是挥发性麻醉药的神经毒性作用。为了减少吸入麻醉药物的作用，术中使用右美托咪定1 μg/kg可能有神经保护作用。另外一项研究发现，使用褪黑素能使昼夜节律再同步防止异氟醚引起的认知障碍[28]。

综上所述，在合并糖尿病患者实施手术治疗的过程中，配合以手术室围手术期护理，利于患者术后血糖控制，降低低血糖发生率，从而促进患者切口得以良好愈合，应用效果显著。

而另一些研究发现七氟醚麻醉组与异丙酚麻醉组术后PND发生率无统计学差异[29]。在比较全身麻醉和脊髓麻醉时，发现两者在麻醉方面也没有显著差异。这表明手术本身可能有助于术后认知障碍的发展[30]。一项临床研究采用事件相关电位(ERPs)来测量术后认知功能障碍，发现两者均引起类似的认知功能改变，尚不能明确证实观察到的影响是由于麻醉或其它未监测的围手术期因素所致[31]。为了减少麻醉药物对认知功能的影响，可于术中检测脑电图(EEG)或诱发电位(EP)，通过优化麻醉剂量来预防或减少围术期神经认知障碍的发生。

2.2 术中血压 术中血压与术后认知功能的关系存在争议。一项前瞻性临床研究表明，单次最长脑血管自动调节损伤可导致术后患者智力水平下降，单次最长持续超过5.03 min超过脑血管调节的血压改变与术后认知功能下降有关[32]。慢性脑灌注不足诱导低血压引起海马神经元损伤，慢性脑灌注不足单独不引起神经元损伤，慢性脑灌注不足联合低血压对海马CA1区神经元损伤显著。这些结果提示在全身麻醉过程中持续低血压可能会对慢性脑灌注不足患者(如老年人)的神经系统造成损害，预防术中低血压有助于预防围术期神经认知障碍的发生[33]。而另一项临床研究发现术中低血压对PND的发展无显著影响[34]。为了减少慢性脑灌注不足造成的脑氧合不足，术中使用右美托咪定能较好的维持脑局部氧合与血流速度[35]，维持脑灌注，对认知功能有一定的保护作用。

2.3 麻醉深度 麻醉深度对认知障碍的影响也被认为是其潜在的危险因素之一，但研究结果不一。最近的一项研究探究不同的麻醉深度对术后认知功能的影响时发现结果表明麻醉深度40～50，联合静脉吸入麻醉对中青年腹腔镜手术患者术后认知功能的影响较小[36]。而另一项研究发现术中使用BIS监测并没有改变术后认知障碍的发生率[37]。因此麻醉深度对术后认知功能障碍的影响仍需设计多中心大样本量的临床试验来进一步探究，目前还仍未可知。为了减少麻醉深度对术后认知的影响，可术前使用地塞米松并维持患者术中BIS值在46～55[38]，相关的机制可能是地塞米松可能阻止术后S-100β蛋白血清浓度的增加，从而具有神经保护作用。现在的观点认为术中监测麻醉深度仍是预防术后认知障碍发生的重要措施，麻醉深度的调节可以潜在地减少麻醉对认知的损伤。

2.4 术中缺氧 术中缺氧是行心脏手术患者术后发生PND的独立预测因素。Kim等[39]在探究老年脊柱手术患者术后认知功能障碍与术中局部脑氧饱和度(rSO2)的关系时发现，腰椎手术期间rSO2<60%下降的持续时间与老年患者术后第7天POCD的发生有关，近红外光谱测量的rSO2代表动脉、毛细血管和静脉血的氧饱和度，因此可以衡量实际区域供氧的情况，可能的机制是术中缺氧引起的氧化反应可能损伤大脑的自我调节，从而影响术后认知障碍。术中监测脑氧合状态是预防围术期神经认知障碍发生的重要措施。

2.5 术中大量输血 术中出血量、输血量及术后最低红细胞压积与术后认知功能改变相关。研究发现术中大量输注血液制品是PND的危险因素，但是术中自体血回输对围术期认知障碍的发生没有影响[40]。Zhu等[41]研究发现在全髋关节置换术后的老年患者中，超过3个RBCs单位的围手术期输血会增加术后认知障碍的发生。为了减少围术期大量输血所致的术后认知障碍，可采用自体血回输技术减少异体输血对认知的影响。

2.6 麻醉与手术时间延长 不同的手术类型对术后认知的影响不一，手术及麻醉时间延长也会影响术后认知功能。一项研究发现患者的手术时间长于450 min的患者PND发生率明显增加，手术时间延长是PND的进一步重要预测因素[20]。相关动物研究发现使用特异性抑制剂MCC950具有保护作用[42]，相关的机制可能是手术导致老年小鼠的神经炎症和认知缺陷，这些缺陷部分原因是因为老年小鼠海马NLRP3炎症小体的激活，小鼠接受NLRP3特异性抑制剂MCC950可减轻炎症变化，挽救手术引起的认知障碍。同样接种牛痘疫苗可挽救因手术引起的认知障碍[43]，一项动物研究发现，在大鼠进行剖腹手术或麻醉控制程序之前，注射加热灭活的牛痘疫苗，发现大鼠老化的促炎海马微环境向抗炎表型转变，并且降低了海马小胶质细胞中与年龄相关的炎性反应，即牛痘疫苗可以在老年老鼠大脑中诱导抗炎反应，从而减轻手术引起的神经炎症和认知障碍牛痘可以在大脑中诱导抗炎环境。

2.7 术中相关干预 一些研究发现患者实施体外循环、冠脉搭桥是围术期神经认知障碍的危险因素[44]，可能的原因是接受体外循环可能会增加脑氧去饱和，造成术中缺氧神经元损伤。术中低体温可能也会影响认知功能，这可能与体温过低会导致代谢需求增加、药物代谢改变及免疫力受损，但是研究发现术中轻度低温可能是预防围术期神经认知障碍的一种保护策略[45]，为了减少术后并发症的发生，术中监测体温以及使用加温装置维持合适的温度是一种较好减轻围术期体温过低对认知影响的方式。

3 术后危险因素

3.1 术后炎症 手术和麻醉会影响周围和中枢炎性因子介质的增多，炎性因子可以促进中枢炎症系统过度反应，干扰神经元活动和突触传递。术后炎症是发生术后认知功能障碍的重要原因，相关研究发现血清促炎标志物白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、S-100β蛋白水平升高，可作为预测POCD发生的参数[46]。IL-6被认为是产生认知能力下降的必要及充分条件，它会破坏血脑屏障，增加小胶质细胞海马炎性因子活化，其受体阻断剂托西珠单抗可以预防围术期神经认知障碍的发生。另外为了减轻术后炎性反应，术前使用萨力多胺或去铁胺(DFO)，可使患者的术后恢复加快，预防术后认知障碍的发生[47]。相关的机制可能是去铁胺可通过刺激适应性细胞应激反应，增强神经元对损伤和疾病的抵抗力，预防神经炎症及减轻氧化应激，对抗神经炎症和认知缺陷的发生。氯胺酮被认为具有一定的神经保护，但是证据的质量较低，为了探究其对神经认知结果的疗效，需要设计良好的大型随机试验。手术及麻醉后的炎症持续存在是发展为严重认知功能障碍的潜在原因，如果可以发现干预措施来促进神经炎症的解决，患者的术后恢复将会得到加强，并可以预防长期的认知障碍发生。

3.2 术后疼痛 术后疼痛与术后认知功能障碍关系密切。Zhang等[14]研究发现，结直肠术后早期POCD的危险因素包括术后第2天SIRS评分>3。关于术后疼痛机制目前尚无统一结论，制定标准化、个体化的镇痛方案将进一步提高镇痛效果，减少术后认知障碍的发生。术后镇痛有多种方法，局部伤口浸润、局部神经阻滞和硬膜外镇痛方式能提供良好的镇痛，不良反应较小，较多的使用阿片类药物容易导致患者恶心、呕吐及呼吸抑制，建议优先使用非甾体抗炎药进行术后镇痛。

3.3 术后禁食时间延长 既往认为术后早期进食会增加术后并发症的发生，包括腹胀、吻合口瘘、肠梗阻等，而近几年的研究发现早期肠内饮食可以促进肠道功能的恢复，达到术后快速康复。术后禁食时间延长是患者发生术后认知障碍的另一个危险因素。结直肠术后早期POCD的危险因素包括禁食3 d[14]，直肠术后24 h内早期口服喂养可显著减少术后并发症，降低吻合口瘘发生的风险。术后尽早恢复肠内营养，采用食管多普勒血流实时监测胃肠道功能对老年患者预防围术期神经认知障碍的发生有一定的价值。

3.4 术后谵妄 谵妄是一种急性脑功能障碍综合征，被认为是最常见的外科并发症之一，与长期的认知障碍有关，它与围术期神经认知障碍的共同机制是手术应激引起的全身炎性反应所导致的神经炎症状态。术后谵妄与术后认知功能障碍的关系也仍在研究中，可能同时发生，但两者关系尚不明确，在术后期间，认为发生术后谵妄是发生术后认知障碍的潜在先兆。Daiello等[48]研究发现谵妄在术后第1个月明显增加术后认知功能障碍的风险，但是这种影响在长期的随访中并不成立。在行心脏手术患者的研究中，发生术后谵妄的患者更有可能在术后1年、3年和5年表现出认知能力下降。在危重患者的研究中发现谵妄持续时间的延长是出院后12个月内认知功能恶化的主要危险因素之一。这可能提示术后谵妄与术后认知功能障碍可能有共同的危险因素，为了保护患者术后的认知功能，还需要行相关的研究来探讨以减少术后认知障碍的发生。

3.5 其他 有少部分研究发现影响术后认知障碍的危险因素还包括术后电解质紊乱、留置ICU时间延长、术后早期血氧饱和度低、住院时间长、术后发热(体温>38℃)。具体的机制有待进一步研究。应加强高危患者的术后监护及术后管理，建议患者术后早期活动，减少血栓栓塞及肺部并发症的风险，从而有助于患者早期出院。

大量研究结果表明，增加围术期神经认知障碍风险的危险因素众多，机制较多与围术期神经炎症有关，相关的防治主要是采取各种措施降低围术期神经炎症的发生来保护术后脑功能，包括对高危人群进行术前筛查及术前术后的认知恢复训练，在围手术期优化麻醉方案，减少术中出血及过低体温的发生，尽可能缩短手术及麻醉时间，避免使用对认知功能有影响的药物，积极进行术后镇痛。但是就目前的研究很难评估哪种测量工具与血清学标志物用于临床诊断以及哪种预防性的策略更能减少PND的发生。现今，早期识别进行围术期危险因素的管理，对高危人群进行有效的预防策略似乎是减少围术期神经认知障碍发生的较好方式，相关的干预治疗应进一步研究。