维生素D与产后抑郁关系的研究进展

谭子颖 杨怀洁

产后抑郁(postpartum depression)通常发生在产后1年内，表现为失眠、食欲减退、注意力降低、对身边事物失去兴趣、畏惧社交、情绪低落、流泪、感到无助、内疚、无法正常照顾婴儿甚至发生杀婴行为[1]。患有产后抑郁的女性更容易焦虑，承受更大的心理压力，生活质量也会随之下降。从而使患有产后抑郁的女性自杀率高于一般产妇。产后抑郁对婴儿也有不良影响，有研究指出，被患有产后抑郁的产妇照顾的婴儿更容易生病，睡眠质量更差，神经发育迟缓，其出生后的第1年内体格发育缓慢[2]。产妇的产后抑郁还可以影响其配偶，父亲产后抑郁发病率在2.3%～8.4%[3,4]。产后抑郁的发生机制尚不明确，基因缺陷、基因表达变改、内分泌失常、神经递质异常、免疫功能改变、大脑结构改变有可能是产后抑郁发生的病理基础[5]。虽然产后抑郁的发病较为隐秘，但近年的研究表示可以从基因变异、生化指标、免疫水平、内分泌功能和某些营养物质预测产后抑郁的发生[6]。虽然产后抑郁的预测因素多样，但目前尚无一项具有高灵敏性和高特异性的预测因素[7]。

1 产后抑郁概况

1.1 产后抑郁的测评量表 由于目前临床仍无明确的生物医学筛查指标，临床常用心理学量表对产后抑郁进行初步评价和判断，常用的量表包括：产后抑郁筛查量表(PDSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、妊娠风险问卷(PRQ)、贝克抑郁量表(BDI)、爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)、一般健康问卷-12(GHQ-12)、抑郁自评量表(SDS)、流行病学研究中心抑郁量表(CES-D)、患者健康问卷抑郁量表(PHQ-2、PHQ-8、PHQ-9)。爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)是专门为产后抑郁筛选而编制，具有简单易懂的特点，但研究认为患者健康问卷抑郁量表(PHQ-2)、抑郁自评量表(SDS)、贝克抑郁量表(BDI)检测出产后抑郁的灵敏度均高于临床应用最为广泛的爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)[8]。

1.2 产后抑郁分布 全球平均产后抑郁发病率大约为12%[9]。一般而言，发达国家的产后抑郁发病率低于发展中国家，中东地区相较于其他地区产后抑郁发病率更高。同一国家的不同地区的产后抑郁发病率也有巨大的差异。导致产后抑郁发病的因素根据不同地区的情况而不同，其中主要左右发病率变化的因素为当地经济水平和健康条件[10]。移民的中国女性产后抑郁发病率为17.9%～30%，社会支持缺乏、经济不稳定、文化不适应是导致高发病率的主要原因[11]。

我国产后抑郁分布呈现南北东西差异，哈尔滨为15.14%[12]，兰州地区为17.33%[13]，重庆地区产后抑郁症的患病率为33.93%[14]、北京市为11.36%[15]，上海市为18.17%[16]，广州市为21.15%[17]。此外，由于我国流动性人口较多，城镇女性和农村流入人口在城市的产后抑郁发病率也各有不同，以武汉市产后1个月为例，城镇户口发病率为16.27%，而非城镇户口发病率为37.21%，引起二者的差别的危险因素主要为非城镇女性缺乏家庭支持、社会政策及对于居住条件满意度低[18]。陶建青等[19]通过Meta分析，计算出我国产后抑郁患病率10.7%。

1.3 产后抑郁的治疗 治疗产后抑郁的手段主要为两种，在症状较轻的患者中，主要采用心理/社会支持治疗，大部分的女性接受这种治疗方法。而在症状较重或者上述治疗后无法缓解的情况之下会加入抗抑郁药物治疗[20]。由于产妇有哺乳的需要，大多数孕妇不愿意通过药物去治疗产后抑郁，而物理手段是很好的治疗方法，在现有的研究表明重复经颅磁刺激可以减缓产后抑郁的症状[21]。另外还有简单易行的方式就是每天进行30 min的中强度有氧运动，就获得较好的抗抑郁效果[22]。在药物治疗方面，除了传统治疗抑郁症的药物之外[23]，美国在2019年推出了首个用于治疗产后抑郁的药物——布唑诺龙(Brexanolone)，但该药物由于只能通过长时间的静脉给药以及在给药的过程当中检测患者的血氧。因此，该药物尚无法大规模应用在临床上[24,25]。在预防产后抑郁药物方面，有研究显示可以在产前服用曲唑酮或苯海拉明，改善产前的睡眠质量从而降低产后2周和6周的产后抑郁评分，但还需要深入的研究[26]。曲舍林在某些研究当中也显示出具有预防产后抑郁的作用[27]。

2 维生素D概况

维生素D是一种脂溶性维生素，能影响钙、磷，吸收代谢，调节肌肉及骨骼的健康[28]。最新研究显示维生素D对糖尿病、心血管疾病、癌症、认知能力下降等疾病都有重要作用[29]。

维生素D最主要的形式为维生素D2和维生素D3，二者可从食物中获得，富含维生素D的食物包括：三文鱼、鱼肝油、蘑菇、蛋黄、牛奶、橙汁和谷类食品等。二者也可从日照中获得，皮肤中的麦角固醇或7-脱氢胆固醇在光照和体温的作用后转化为维生素D2或D3，后通过维生素D结合蛋白运送至肝脏，进一步在25-羟化酶作用下转化为25(OH)D2或25(OH)D3。25(OH)D2与25(OH)D3合称为25(OH)D。之后25(OH)D会在肾脏中再次羟基化，从而成为有生物活性的1,25(OH)2D，并在维生素D受体发挥生物作用[30]。

维生素D水平易受多种因素影响，如防晒霜使用、年龄、肤色、穿着、所处纬度、气候类型以及季节[31]。阳光照射不足、皮肤合成能力降低、饮食中维生素D含量低等导致维生素D不足，常规饮食与日光照射一般难于获得足够的维生素D，需要额外补充才能维持维生素D水平[32]。

评价维生素D水平目前多数依据2011年美国内分泌学会《维生素D缺乏治疗和预防临床指南》将25(OH)D<20 ng/ml为缺乏；25(OH)D<30 ng/ml为不足；25(OH)D>30 ng/ml为正常。无论是在发达国家还是在发展中国家，妊娠期或哺乳期维生素D缺乏是一个全球性问题。以25(OH)D<30 ng/ml的为例，加拿大为59%、挪威为77%、泰国为45%、澳大利亚为73%[33]。

有研究结果显示，低水平的25(OH)D不一定代表体内缺乏维生素D，这个与体内的维生素D结合蛋白与游离25(OH)D的比例有关，即使显示为缺乏维生素D，但由于高比例的游离25(OH)D也可以使体内有足够的、具有生物活性的1,25(OH)2D[34]。因为在传统且被目前临床所应用的测量25(OH)D方法当中，25(OH)D总量包括了维生素D结合蛋白和游离25(OH)D，而只有游离的25(OH)D才可以与活化酶发生反应转化为有生物活性的1,25(OH)2D。因此有学者提出，评估体内维生素D的水平可以从多个维生素D代谢物来评估，例如：维生素D结合蛋白、游离的25(OH)D、1,25(OH)2D、24,25(OH)2D3等多个指标来综合评定体内维生素D水平[35]。

3 产后抑郁与维生素D的关系

维生素D是人体内必须的微量营养成分。近年来研究发现维生素D对于抑郁症的发生有不同程度的影响[36,37]。而产后抑郁作为抑郁症的分支，其与维生素D的关系也在不断被探索。

在目前的研究中认为维生素D可能通过免疫调节[38]、改变钙浓度、影响海马细胞分化凋亡、影响下丘脑-垂体-性腺轴功能[39]。从而影响产后抑郁的发生。由于活性维生素D在体内的浓度不能简单测量得出，因此维生素D水平处于多少时可以预测产后抑郁到现在还没有确定的数值。在Fu等[40]的研究当中，提出将血清维生素D<10.2 ng/ml作为预测产后抑郁发生的重要分界线。在韩艳艳[41]的Mate分析当中显示，当维生素D<25 nmol/L才能表现出低浓度维生素D与产后抑郁的发生有关。

在美国，孕妇额外补充维生素D的比例为73%[42]，我国的额外补充率为23.8%[43]。孕产妇维生素D不足是常见的问题，以孕产妇25(OH)D<30 ng/ml为例，中国为91%，美国为69%，英国为63%，越南为48%，西班牙为52%。生活在高纬度地区的孕妇比低纬度地区孕妇更容易发生维生素D缺乏，发展中国家的孕妇比发达国家更容易发生维生素D缺乏[33]。为了防止产后体内维生素D水平过低，可以在产后早期通过运动，可以明显提高体内维生素D的浓度[44]。

在目前大量的研究当中，虽然低水平的维生素D不能作为诊断产后抑郁依据，但无论是产前或者产后的维生素D不足都可以提醒产后抑郁的发生[45]。适当服用维生素D补充剂可以作为预防产后抑郁的重要手段，但具体剂量还需要深入研究[46]。

以此同时也有研究认为，维生素D水平改变并不是抑郁情绪发生的原因，而是由于抑郁情绪引起的生活习惯或者日常活动改变等导致机体摄入维生素D变化的结果[47]。

4 维生素D对于产后抑郁的影响

4.1 低水平维生素D增加产后抑郁的发病率 Lamb等[48]对125名孕妇调查，在第一时段(妊娠14周)、第二时段(妊娠34周)、第三时段(产后6周)对其收集了血液样本，并在3个时段(妊娠14周、分娩后、产后10周)进行了EPDS评分，在所有3个时间段上都观察到了25(OH)D水平与抑郁症状之间的显著负相关。Fu等[40]调查了213名产妇，对其产后24～48 h内采取的血液样本分析其中的25(OH)D含量，并在产后3个月内评估EPDS的评分。结果显示，25(OH)D水平是预测产后抑郁发生的重要因素，25(OH)D水平越低，越容易发生产后抑郁。Robinson等[49]对706名产妇在孕18周时的血标本进行25(OH)D分析，其研究结果显示，妊娠18周时血清中25(OH)D低水平与女性分娩1 d后出现抑郁症状有关。

4.2 补充维生素D或者高水平的维生素D可以减低产后抑郁的发病率 张霞[50]通过对200名产妇通过随机分组，观察组在产前2周每天摄入400U的维生素D和增加晒太阳的时间，对比组不作干预，在产后通过SDS评分发现，观察组的抑郁评分更加低。在Vaziri等[51]的研究当中，将孕妇分为维生素D组和安慰剂组，在孕26～28周后给与维生素D组每天2 000 U的D3，而在产后4周和8周的维生素D组抑郁评分比安慰剂组更加低。在Amini等[52]的研究结果上显示，在产前维生素D缺乏的孕妇，在补充维生素D之后能使产后抑郁评分更加低，而且单独服用维生素D比联合使用维生素D与钙剂能获得更好的效果。

4.3 维生素D水平与产后抑郁为非线性关系 Gould等[53]对1 040名女性的脐带血进行分析，发现分娩时的25(OH)D水平与产后6周或6个月的产后抑郁无相关性。虽然脐带血25(OH)D水平在25～50 nmol/L和>50 nmol/L与产后6周产后抑郁风险降低有关，但脐带血25(OH)D<25 nmol/L与产后6个月PPD无相关性[53]。胡运娇等[54]对406名孕妇调查发现，无论维生素D处于低水平还是正常水平，对于EPDS评分无关，但在IL-6升高的时候，低水平的维生素D会增加EPDS的评分。这个结果Accortt等[55]的研究结论相符合，在妊娠13～28周获取孕妇血液样本，在产后4～6周进行EPDS评分以此来分为抑郁组和非抑郁组，通过2组维生素D与EPDS评分的对比，发现维生素D的高低与产后抑郁发病率并无关系，但当IL-6、IL-6/IL-10比值升高时，可以表现出维生素D不足与高产后抑郁发病有关，因此提出产前低25(OH)D和产前高炎症二者相结合可以一起预测未来产后抑郁症状。但在Amini等[52]的研究中，通过测量炎性因子的含量，低水平的维生素D与IL-6的高低对产后抑郁发病率无关联。

Nielsen等[56]在对1 480名女性的调查中发现，维生素D浓度与PPD风险之间没有联系，但在对25(OH)D充足的女性(>80 nmol/L)的分析中，维生素D浓度与PPD之间存在显著的正相关。基于本次研究是假设低水平的维生素D会影响产后抑郁的发生，而且不符合之前已有的研究结果对于这个结果他们将其解释为：(1)高浓度的25(OH)D3会激活酶的活性，从而迅速降解1,25(OH)2D3，降低血液中活性维生素D浓度。(2)由于遗传变异的作用，通过影响单核苷酸多态性，降低了25(OH)D3向1,25(OH)2D3转化的转化率。从而造成血清中低水平的1,25(OH)2D3。(3)由于怀孕原因，结合维生素D蛋白与游离25(OH)D比例发生改变，游离25(OH)D的浓度减低，使可转化为活性维生素D的原料减少，从而造成1,25(OH)2D3浓度降低下降[56]。

Accortt等[57]通过对89例孕妇的血清和产后抑郁评分分析发现，在孕18～20周时，血清 25(OH)D <20 ng/ml并无增加产后抑郁的发生率。从结果上来说，维生素D缺乏与产后抑郁无关，但后续的分析中发现，4,25(OH)2D与25(OH)D的比值(VMR)降低显示会增加产后抑郁的发病率。而VMR的浓度受到25(OH)D浓度和24-羟化酶的控制，能够较好的反应体内活性25(OH)D的水平。不同种族之间，即使是检测出相同的25(OH)D，其活性25(OH)D也不尽相同。因此，出现本次实验结果的原因可能是测量血清总25(OH)D的方法无法表现出体内真正活性25(OH)D浓度，从而导致无法显现出维生素D与产后抑郁的关系。因此提出将24,25(OH)2D与25(OH)D (VMR)的比值作为一个新的测量值，去评估维生素D水平。Lin等[58]收集了344名产后6～8周女性的EPDS评分和血液标本，并测量当中的25(OH)D总量。通过对比分析，抑郁症和非抑郁组的25(OH)D含量与产后抑郁发病率无关系。

5 产后抑郁降低女性体内维生素D水平

在中国传统的“坐月餐”中缺乏鱼类和蛋类的摄入，加上产后抑郁症状的女性，在饮食质量上更加差，更加容易偏食，这大大降低了从饮食当中摄入维生素D的可能[59]。产后抑郁的发生会导致女性疲劳，而疲劳会加重产后抑郁症状，在疲劳状态下的女性活动会减少，从而减少了阳光照射的时间。因此在患有产后抑郁后，产妇在饮食和活动上都减少了维生素D的摄入[60]。

杜丹等[61]对100例产妇血清检查发现，PPD组维生素D均值、总维生素D及维生素D3明显低于正常组。Pillai等[62]的研究中，抑郁组相比于对照组，分娩后6周血清25(OH)D总、游离和生物可利用性水平比都要低。在Abedi等[63]的研究当中，产后6～8周通过贝克抑郁量表进行评估，分为60名抑郁产妇和60名非抑郁并抽取2组人员的血液进行维生素D检测。在2组日照时长无明显差别的情况下，产后抑郁症女性血清维生素D水平明显较低。朱倩芸等[64]对比了伴有抑郁症的二次分娩的100例产妇与无抑郁症的二次妊娠产妇100例，血清25(OH)D水平相比非抑郁组明显更低。分析后认为产后抑郁患者食欲减退、活动减少(包括不愿意进行户外活动)，减少了阳光的照射以及食物中维生素D摄入，同时母乳会将母体内维生素D供给婴儿，最终引起体内维生素D水平降低。

妊娠期维生素D缺乏或摄入不足是孕妇的常见问题，且容易被忽略，建议女性孕期定期检查维生素D水平，中国营养学会推荐孕产妇增加维生素D的摄入。结合目前的国内外研究，在与产后抑郁相关的生物医学指标中，检测体内维生素D方法简单、经济，容易被大众接受。维生素D是否有可能成为预测早期产后抑郁发生的生物化学指标值得进一步研究，但大量的研究数据显示，产前或者产后的维生素D不足预示着产后抑郁的发病率将会提高。因此，在临床上可以将维生素D不足的女性列为产后抑郁高风险人群，提高疾病的筛查率。值得注意的是，产后抑郁所导致的活动减少和食欲减退可能会降低产妇体内的维生素D含量。维生素D缺乏导致产后抑郁还是产后抑郁导致维生素D缺乏二者的关系还需要深入的研究。虽然维生素D与产后抑郁的关系尚不能完全明确，但在产前和产后补充维生素D不失为一个预防产后抑郁良好、简单的方法。在今后的研究中，为了更好的研究两者的关系，应加强对变量的控制，收集孕产妇户外活动时间、日照时长、饮食结构、饮食习惯是否改变等，探析两者的因果关系，为临床干预和决策提供理论基础。