老年复发难治性变异型毛细胞白血病1例并文献复习

安万花，王万里，郭淑利，肖蓬莉，彭靓，刘思哲，毛慧云，王慧睿

(1.新乡医学院 研究生院，河南 新乡 453003；2.郑州大学附属洛阳市中心医院 血液内科，河南 洛阳 471009)

毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一种罕见的惰性B细胞恶性肿瘤，约占所有白血病的2%[1]。HCL的中位发病年龄为55岁，常表现为全血细胞减少，脾大，在骨髓、外周血及脾脏中可见恶性细胞，胞质呈毛发样突起。变异型毛细胞白血病(hairy cell leukemia variant，HCL-V)更罕见，占HCL的10%～20%[2]。本文报道1例老年复发难治性HCL-V并进行国内外相关文献复习，以提高对HCL-V的认识。

1 病例资料

患者，男，82岁，因“左腹部包块3 a余”于2019年入住郑州大学附属洛阳市中心医院血液内科。患者自3 a余前出现左腹部包块，无其他伴随症状，于外院诊断为慢性淋巴增殖性肿瘤，接受干扰素治疗2 a。入院前近1 a出现乏力。查体：脾脏中度肿大(甲乙线10 cm，甲丙线12 cm，丁戊线-2 cm)，质韧，无压痛。血常规：白细胞86.17×109L-1，淋巴细胞比率81.08%，血红蛋白87 g·L-1，血小板27×109L-1。外周血涂片：异常淋巴细胞94%，可见毛刺状突起。腹部彩超：脾脏厚约9.3 cm，长20.9 cm，肋下8.7 cm×8.8 cm。上腹部CT示脾大。骨髓象淋巴细胞占74.0%，其中毛细胞占62.5%。骨髓活检示异常淋巴细胞广泛增生(60%)，MF-2级。骨髓免疫组化示CD20+、PAX5+、CD103+、CD11c+、CD25部分+、CD3-、CD5-、CD10-、CD23-、CyclinD1-。骨髓流式细胞学：99%细胞为表型异常单克隆B淋巴细胞，表达CD103、CD25，CD11c，不表达CD5、CD10，为典型的HCL肿瘤表型。FISH未见异常。染色体核型正常。诊断为HCL。给予患者克拉屈滨(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20052240)治疗，效果不佳。进一步行基因检测显示MAP2K1阳性，BRAF(V600E)阴性。抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)反应阴性。复查骨髓免疫组化：CD79a、BCL-2散在少(+)；膜联蛋白A1偶见(+)。基因重排检测到IgH和TCRB存在单克隆峰。故修正诊断为HCL-V。调整治疗方案，使用伊布替尼(Catalent CTS LLC，批准文号H20181066)治疗，定期复查结果显示白细胞进行性升高，血小板减少，未获得持久疗效。后改用苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR方案)治疗。因使用利妥昔单抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批准文号J20170034]过程中出现肺间质性病变，2个疗程后停药，改为苯达莫司汀(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20193358)单药低剂量爬坡治疗，从25 mg·m-2加至80 mg·m-2，治疗8个疗程。苯达莫司汀的具体方案：患者身高173 cm，体质量75 kg，体表面积1.93 m2，50 mg苯达莫司汀1个疗程，100 mg苯达莫司汀4个疗程，150 mg苯达莫司汀3个疗程，28 d为1个疗程。患者贫血改善，脱离输血，疾病评估达到稳定，乏力明显好转，治疗过程顺利，无明显并发症。

2 讨论

HCL-V是一种慢性淋巴组织增生性疾病，2008年和2016年世界卫生组织不再认为HCL-V是HCL的其中1个亚型，而是将其归为脾脏B细胞淋巴瘤未分类的1个亚型[3]。HCL-V起病隐匿，疾病进展缓慢。临床医生应结合患者病史、临床表现、细胞形态、免疫表型、免疫组织化学染色、脾脏活组织检查及基因测序等进行综合分析，尽早确诊。

临床易混淆HCL-V与经典型毛细胞白血病(classical hairy cell leukemia，HCL-C)，诊断相对困难。70%～90%的HCL-C患者以脾大、全血细胞减少为主要表现，单核细胞减少明显，而HCL-V常表现为巨脾，白细胞升高。HCL-C的毛细胞较变异型毛细胞更为典型，呈“煎蛋样”，而HCL-V的淋巴细胞胞体小，核仁明显。在HCL-C中，免疫组化膜联蛋白A1阳性是最特异的标志，TRAP呈强阳性，几乎所有患者的BRAF(V600E)为阳性，而CD20、CD11c强阳性以及CD25、CD103、CD123阳性具有极大的参考价值[4]。HCL-V不表达CD25、CD123且膜联蛋白A1、TRAP、BRAF(V600E)均为阴性[5]。IGHV4-34+HCL-C和50%的HCL-V患者存在MAP2K1(MEK1)突变[6-8]。两者均有窦内骨髓浸润和脾脏红髓受累。HCL-V常见的细胞遗传学异常还有IGHV4-34、TP53突变，7q-，5号染色体扩增[9-12]。在积分系统中，98%的HCL-C为3～4分，而其他HCL类似疾病的积分通常为≤1分[13]。本例患者因发现腹部包块起病，脾脏中度肿大，白细胞水平明显升高，异常淋巴细胞比率升高，外周血涂片见核仁明显的毛刺状细胞，骨髓涂片和活检见异常淋巴细胞，免疫组化膜联蛋白偶见(+)，BRAF(V600E)阴性，免疫表型表达CD103但不表达CD5、CD10，故明确诊断为HCL-V。

HCL-V与脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)有重叠的特征。SMZL起源于次级淋巴滤泡边缘区的记忆B淋巴细胞，占淋系肿瘤的2%[14]。SMZL患者多有贫血和脾大，白细胞水平中度升高。其绒毛较HCL-C短、少且分布不均，通常位于细胞体的一端，呈极性分布。SMZL的流式细胞学检查无特异性，CD103和CD123几乎均为阴性，TRAP弱阳性，80%的染色体为复杂核型[15]。该病骨髓受累少见。脾活组织检查主要为白髓受累，是诊断SMZL的金标准。对高度怀疑为SMZL的患者，如不能行脾活组织检查时，可以借助典型的血液和骨髓表现诊断[16]。本患者毛细胞绒毛呈四周分布且有明显核仁，与SMZL的细胞不同。

关于HCL-V的最佳治疗策略尚无共识[17]。由于缺乏关于HCL-C/HCL-V的良好的对照临床研究，其共识指南[4]多为临床经验而不是科学数据。针对HCL-C的治疗，先后使用过干扰素、脾脏切除、利妥昔单抗、核苷类似物(喷司他汀、克拉屈滨)等方法[18]，最终确定了克拉屈滨单药治疗的一线地位[19]。但是，多数HCL-V患者对克拉屈滨不敏感，预后较差[20]。Kreitman等[21]报道，采用克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗HCL-V的完全缓解率约为90%，而单独使用克拉屈滨治疗的完全缓解率为8%。有研究显示，老年复发难治性HCL-V患者使用伊布替尼治疗后，脾脏明显缩小，症状好转[22-23]。HCL-V患者接受BR方案治疗后有较好的缓解率[24-26]。HCL-V患者的预后较HCL-C差，特别是高龄、贫血(血红蛋白<100 g·L-1)、IGHV4-34+(突变比率≤2%)及TP53突变的患者预后不良[1,27]。目前针对复发难治性HCL-V的治疗方案尚未统一，需要探索更加安全、有效的药物进行个体化治疗。

本文报道1例82岁复发难治性HCL-V患者，使用BR方案2个疗程后出现肺炎及双肺间质性病变，考虑与使用利妥昔单抗有关，故停用利妥昔单抗，改用苯达莫司汀单药低剂量爬坡治疗。停用利妥昔单抗后，患者肺间质性病变好转。在苯达莫司汀单药治疗的第2个疗程后，患者白细胞恢复正常，脱离输血，脾脏较前缩小，乏力明显好转。在苯达莫司汀单药化疗8个疗程后，评估疗效达到疾病稳定，随访至2021年3月，患者疾病仍处于稳定状态。在本文中，对存在肺部基础疾病的高龄复发难治性HCL-V患者采用苯达莫司汀单药治疗取得了良好的效果，同时采用低剂量(<60 mg·m-2)爬坡治疗的方案未出现常规剂量使用过程中常见的感染、骨髓抑制、肿瘤溶解综合征等严重不良反应。

总之，采用苯达莫司汀单药低剂量爬坡治疗有肺部基础疾病的老年复发难治性HCL-V是有效的。但该病发病率极低，上述方式的长期疗效还有待临床进一步随访观察，同时需要更多的病例证实。