新生儿红斑狼疮研究进展文献回顾

于淑凤，王彩霞，马丽丽，李向红

(青岛大学附属医院儿童医学中心，山东 青岛 266000)

0 引言

NLE常发生于胎儿及出生后3个月以内的婴儿，发病率约为1/20000[1]，全球男女比例大约1：2～3，但我国男女比例无明显差异。NLE主要以胎儿及新生儿先天心脏传导异常和/或新生儿皮疹、肝功能或血液等其他系统异常为临床表现。该病早在1954年由McCuistion和 Schoch首先报道，19世纪70年代，有学者发现母体的抗SSA和抗SSB抗体与患儿在生后发生的心脏传导功能、皮肤、血液及肝胆系统的异常有关，遂将这一系列病变命名为NLE。我国在1991年报道了第一例[2]。

1 致病因素及发病机制

1.1 母体抗体传递

目前认为由母亲经胎盘过继给胎儿的自身抗体，是NLE的主要致病因素。研究表明当孕母抗SSA、SSB抗体阳性时，其胎儿发生NLE几率约为1%-2%。如果孕母已经有了1个NLE患儿，其再次分娩的新生儿患病几率为 20%-25%[3]，而且随着母源性抗体的减少，除心脏以外的多数临床症状会逐渐好转[4]。有研究认为经胎盘传递的抗U1RNP抗体也与NLE的发生有关，但通常患儿只有皮肤表现和Ⅰ°房室传导阻滞(AVB) 表现[3]。

对于母亲传递抗体导致NLE发病的机制目前仍不清楚，多数研究者认为与胎儿细胞凋亡后其表面移位的SSA和SSB抗原与母体的自身抗体结合后产生的一系列反应有关[5]。例如心肌细胞凋亡后其细胞表面的SSA和SSB抗原发生移位，与母体的自身抗体结合，被周围的巨噬细胞吞噬后，刺激其释放转化生长因子-β(TGF-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，使心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，最终形成纤维化，甚至造成扩张型心肌病[6]。也有学者认为母体抗SSA与抗SSB抗体还可通过与心肌细胞表面的某些位点结合，比如，与钙离子通道结合，致钙离子平衡紊乱，从而对胎儿心脏传导系统产生直接影响[7]。E. Jaeggi等人[8]认为心脏传导异常及皮肤损害是由不同抗体导致的，抗52/60-kd Ro/SSA抗体和抗48-kd La/SSB抗体与心脏传导阻滞相关，而抗50-kd La/SSB抗体与皮肤损害有关。

其实在很多病例中患儿抗体和母体抗体并不是百分百契合的，而且也有抗体阴性母亲产下NLE患儿的报道。这就说明母体抗体传递并不是唯一的致病因素[9]。

1.2 基因背景与遗传易感性

Meisgen等[10]研究结果显示，组织相容性白细胞抗原(HLA)的部分基因位点变异，与胎儿发生心脏传导阻滞的易感性有关。而Zhou KY等人[11]认为α-干扰素及转化生长因子基因的多态性与胎儿的心脏传导阻滞也有相关性，机制可能为在α-干扰素基因高表达的基因背景下，胎儿体内Ro52的表达也会增多，进而导致胎儿发病。

1.3 母体微嵌合体

母体微嵌合体是母体细胞在孕期通过胎盘进入胎儿体内，并定植于胎儿组织中，可在子代体内持续存在20年以上。母体微嵌合体通产不会对子代产生不利影响，但是少数也可能诱发子代发生自身免疫反应，并发展为自身免疫性疾病，例如NLE[7]。

1.4 其他因素

Sabrina Meisgen等[12]的一项研究显示，环境因素、感染及情绪异常对孕母的影响都有可能与其胎儿发生NLE的发病相关。

2 临床表现

NLE常见的临床表现主要包括先天性心脏传导阻滞(CHB)和皮疹，部分有肝胆系统疾病、血液系统表现和中枢神经系统异常。

2.1 心脏表现

心脏异常包括心脏传导异常以及心脏结构异常、心内膜弹力纤维增生症(EFE) 、扩张型心肌病(DCM) 、心肌炎、心包积液、充血性心衰等结外表现。心脏传导异常可表现为心脏Ⅰ°-Ⅲ°的各种程度的传导阻滞，其中最严重的为Ⅲ°传导阻滞，也称为完全性先天传导阻滞(CCHB)，最常发生于胎龄18～24周时，主要表现为心动过缓，一旦出现不可逆转。其他的传导异常还包括窦性心动过缓、Q-T 间期延长以及室性和交界性心动过速、房扑、不规则心律等[13]。结构和瓣膜异常包括室间隔缺损、继发孔型房间隔缺损和卵圆孔未闭、持续性导管未闭动脉硬化、肺动脉狭窄、肺动脉瓣发育不良、三尖瓣腱索融合也偶有报道。但这些异常与NLE是否有关目前还没有明确的证据[14]。

2.2 皮肤表现

NLE最常见的临床表现是皮肤表现，国外发生率为50%，我国约为77.7%[13]。NLE的皮疹通常为边缘凸起伴中心轻微萎缩的环形红斑或弓形斑疹，主要位于头皮和眼眶周围区域，也可在手掌、足底或其他部位出现。鳞屑型皮疹常呈“浣熊”眼状，后期呈萎缩性病变，可有少许鳞屑和毛细血管扩张。其典型病理表现为真皮表皮交界和皮肤附件空泡性改变[14]。NLE的皮疹约80%早期不明显，多在生后数周出现，平均6周左右，紫外线照射可诱发或加重[14]。多数皮疹在6～8个月内自行缓解，一般不需要特殊处理。

2.3 肝胆系统表现

肝胆系统的损害可表现为肝衰竭，胆汁淤积，转氨酶升高，黄疸，肝、脾肿大等。Antonio等[4]在对抗SSA抗体阳性孕母娩出的抗SSA抗体阳性的新生儿的随访研究中发现，该50例新生儿刚出生时抗SSA抗体滴度平均值为186.9UI/mL，同时只有1例婴儿出现谷丙转氨酶及谷草转氨酶轻度升高；3个月时有37例(74%)的新生儿抗SSA抗体阳性，抗体滴度平均值为162.5UI/mL，其中28例(56%)出现转氨酶、碱性磷酸酶和γ-氨基转移酶升高，但并无临床表现；6个月时有17例(34%)的新生儿抗SSA抗体阳性，抗体滴度平均值为84.6UI/mL，有20例(40%)转氨酶、碱性磷酸酶和γ-氨基转移酶升高；9个月时只有5例(10%)的新生儿抗SSA抗体阳性，抗体滴度平均值为41.4UI/mL，其中3例(6%)转氨酶、碱性磷酸酶升高。该研究证明随着母源性抗体的消失，肝胆系统损害的症状可逐渐缓解。

2.4 血液系统表现

血液系统的异常主要包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。这些异常多无明显临床表现，只在实验室检查中发现相应指标异常，少数有发生再生障碍性贫血或溶血性贫血的报道。同样，有研究证明随着母源性抗体的消失，这些血液系统的异常可逐渐缓解[4]。

2.5 神经系统表现

NLE患儿出现中枢神经系统受累的情况较少见，多数没有神经系统症状，超声随访也没有特异性的神经系统损伤。杨群等[15]报道2例中枢神经系统受累的NLE患儿，其中1例为脑室周白质异常，有神经精神发育落后表现。研究发现NLE患儿脑积水、大头畸形的患病率明显高于其他新生儿，但是否与该病有关尚不清楚。

2.6 其他系统表现

NLE患儿肾脏受累也较少见，曾有1例NLE出现膜性肾小球肾炎的报道[16]，尚未有肾衰竭、尿毒症等重症肾脏损伤的报道。直肠出血、足底萎缩、巨噬细胞活化综合征也偶有报道。

3 辅助检查

3.1 产前

对存在孕有NLE胎儿风险的女性，都需进行抗核抗体、抗双链DNA、抗Ro/SSA、抗La/SSB和抗U1-RNP等相关抗体的筛查。对于抗SSA、抗SSB抗体阳性女性孕期(18周-26周)应增加胎儿超声心动图检查的频次，建议每周一次。对于高Ro抗体滴度(≥50 U/mL)的孕妇，应进行连续产前超声/心电图检查[17]。

胎儿心磁图(fMCG) 是一种新型、无创的检查手段。可用于检测胎儿心律失常、胎儿心率及提取信号振幅变化。其PQ 部分包括了心电图的 PR 间期，且不受心房去极化时间的影响，可用于诊断Ⅰ° AVB。

3.2 新生儿

强烈建议对NLE的患儿进行风湿免疫病相关血清学检查，包括ESR、C2、C3、C4、循环免疫复合物、ANA、抗ds-DNA抗体、抗SSA/Ro抗体、 抗SSB/La抗体、抗U1-RNP抗体、抗ENA抗体和人类白细胞抗原-DB2/3等，但检查的时机以及对于疾病的指导意义存在争议[17]。需完善血常规、CRP、生化功能等常规检查，以及超声心动图及心电图检查，必要时行24小时动态心电图。皮肤活检可协助诊断，但各种炎症和感染均可能表现出相似的组织学特征，所以皮肤活组织检查不是必要条件。

4 诊断及鉴别诊断

目前认为满足以下两点即可诊断NLE：母亲存在抗SSA/Ro和/或抗SSB/La抗体和/或抗U1-RNP抗体；胎儿或新生儿出现心脏传导阻滞，或新生儿出现典型的皮疹、肝脏或血液系统表现，无法用其他原因解释[18]。

NLE的皮肤改变需与荨麻疹、体癣、脂溢性皮炎、儿童期环形红斑、先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、自身炎症综合征相鉴别。心脏改变需要与先天性心脏结构缺陷、特发性家族性传导阻滞相鉴别。

5 治疗

5.1 孕母预防性用药

Shinohara等人[19]在一项对抗Ro/SSA阳性母亲孕期药物治疗预防NLE的研究中发现，87例新生儿中26例孕母接受过激素治疗的新生儿无心脏传导阻滞的发生，4例出现了皮肤表现。剩下61例孕母未接受激素治疗的新生儿有15例出现了心脏传导阻滞。所以Shinohara认为抗Ro/SSA阳性孕母在孕早期接受激素治疗不能预防NLE的皮肤损害，在预防先天性心脏传导阻滞方面是有效的，但是先天性完全性传导阻滞一旦出现，便不可逆转。Leroux 等[20]发现，患有系统性红斑狼疮的母亲在孕期使用羟氯喹可降低胎儿早产及发生宫内生长受限的风险，也可以降低死亡率，所以建议对有 NLE 胎儿妊娠史的母亲在后续妊娠胎次中从孕 6 ～10 周开始口服羟氯喹[21,22]。

5.2 胎儿宫内治疗

5.2.1 I°心脏传导阻滞

有研究证明I°心脏传导阻滞未经治疗也可以恢复为正常窦性心律，部分专家不建议治疗。但多数专家建议先观察24小时，当确认存在PR间期延长(＞150毫秒)，开始让母亲口服糖皮质激素(地塞米松4mg/天或倍他米松3mg/天)，同时每周监测一次胎儿超声心动图。如果传导阻滞未进展或者转为窦性心律，激素可持续至26周停用。

5.2.2 Ⅱ°心脏传导阻滞

宫内监测发现多数Ⅱ°心脏传导阻滞可发展为完全性传导阻滞，所以一旦发现，建议立即应用激素(地塞米松4mg/天或倍他米松3mg/天)，同时每周监测一次胎儿超声心动图，但何时停用存在争议，多数建议治疗至妊娠期末。

5.2.3 Ⅲ°心脏传导阻滞

一旦确诊，无法逆转，5%-20%会胎死宫内。Jaeggi等提出地塞米松可改善Ⅲ°AVB 患胎的总体情况[23]。但也有学者认为，地塞米松并不能减少Ⅲ° AVB 患胎心脏结外病变的发生率，也不能减少患儿生后起搏器的植入率[24]。反而应用地塞米松可能会给母亲及胎儿均造成不良影响，所以应用需谨慎[25,26]。从目前研究结果看，血浆置换、IVIG和糖皮质激素三联疗法在增加Ⅲ° AVB 患胎的心室率，降低患胎发生结外病变的风险，延缓患儿心脏起搏器植入的时间方面可能有效[27]。当胎儿心率＜50bpm时，可让孕母接受β受体激动剂治疗，以增加心率和每搏输出量。多数建议激素与β受体激动剂联合使用。

5.2.4 心肌病/心内膜弹力纤维增生症

如果胎儿存在结外病变，可使用糖皮质激素和/或丙种球蛋白，然而对于治疗效果不明确。

5.3 新生儿的治疗

5.3.1 监测

所有孕母ENA相关抗体阳性的新生儿，即使宫内并未发现任何异常，生后均应监测心电图。

5.3.2 心脏方面

宫内一过性I°心脏传导阻滞生后心电图正常的，建议1岁时复查超声心动图及心电图。宫内一过性Ⅱ°心脏传导阻滞的，需在生后3月内动态监测超声心动图及心电图。生后I°或Ⅱ°心脏传导阻滞的需于儿童心内科监测。宫内或生后存在Ⅲ°心脏传导阻滞的，若心率＜55bpm，生后需立即安装心脏起搏器，若心率＞55bpm，且为无症状的完全性传导阻滞可待到儿童期、青春期甚至成年期安装心脏起搏器。

5.3.3 皮疹方面

通常生后6-8月消失且无后遗症，多无需治疗；避免紫外线直射；外用皮质醇可能会加速皮疹消退；毛细血管扩张可考虑激光治疗。

5.3.4 其他系统

多数血液系统、肝脏损伤、神经系统异常都是无症状的，无需治疗。患有严重肝脏和血液疾病的婴儿可以给予全身激素、静脉免疫球蛋白和/或免疫抑制剂[28,29]。

6 预后

NLE的预后取决于受影响的器官系统。对于只有皮肤表现的NLE预后最好，皮疹很少会留有疤痕。有研究报道存在皮肤表现的患儿在以后容易患系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病，这可能与他们的遗传易感性有关[30]。心脏受累的NLE患儿在新生儿期有20%-30%的死亡率。主要死亡原因多为CCHB以及CHB合并心肌病或者先天性心脏病导致充血性心力衰竭。大约57%-66%的CHB患儿最终需要起搏器，但即使安装起搏器也会面临发生扩张型心肌病的风险。许多CHB的患儿在儿童时期没有症状，等到到青春期，随着活动量的增加，可能会出现乏力、晕厥等症状，从而需要植入起搏器。CHB的复发率较低，大约15%[29]。大多数NLE患儿肝脏或血液系统损伤为一过性，通常在4-6月内自然好转。但有些严重的情况，如胆汁淤积性肝炎、肝衰竭以及严重的血小板减少症导致的脏器出血，预后通常不良[28]。

在新生儿喂养方面，Sara等[31]人认为NLS的发生与患病母亲母乳喂养无关，所以常规情况下建议母乳喂养。当患病母亲在哺乳期仍需药物治疗时，有研究证明在应用非甾体抗炎药、抗疟药、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、生物制剂、秋水仙碱、丙种球蛋白及小于50mg的醋酸泼尼松时可正常哺乳，当应用醋酸泼尼松＞50mg时，4h后方可哺乳，而应用甲氨蝶玲、吗替麦考酚酯时不建议哺乳[32]。在疫苗接种方面，日本学者Masato等[33]报道了两例NLE皮肤损害患儿接种疫苗后皮疹加重甚至出现皮肤溃疡的情况，该两例患儿在未接受治疗的情况下皮疹均逐渐消退。目前虽尚无接种疫苗引起其他系统损害加重的报道，但Masato认为NLE患儿皮疹的恶化可能与接种疫苗后的系统免疫反应有关。

7 总结

NLE为一种少见病，发病机制目前尚不明确，致病因素主要与母体传递抗体有关，发病机制考虑与胎儿细胞凋亡后其表面移位的SSA和SSB抗原与母体的自身抗体结合后产生的一系列反应有关。NLE的临床表现以皮肤损害、心脏传导异常、血液及肝胆系统异常为主，除心脏传导阻滞以外，多数症状会随母源性抗体减少而逐渐好转。目前建议对抗SSA、SSB、U1RNP等抗体阳性孕母生产的新生儿检测其相关抗体同时监测其心超及心电图。而对于患病新生儿应注意动态监测受损系统指标，对于胎儿及新生儿发现Ⅰ°心脏传导阻滞的应严密管观察，若持续存在或进展需积极治疗，Ⅱ°心脏传导阻滞可发展为完全性传导阻滞，所以一旦发现，建议立即应用激素治疗。宫内或生后存在Ⅲ°心脏传导阻滞的，若心率＜55bpm，生后需立即安装心脏起搏器，若心率＞55bpm，且为无症状的完全性传导阻滞可待到儿童期、青春期甚至成年期安装心脏起搏器。对于其他系统损害除重症肝胆、血液系统损害以外，多数不需治疗，预后较好。