血脂对阿尔茨海默病影响的研究进展

张清瑜，陈飞兰，孟新玲

(1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

1 AD的流行病学资料

阿尔茨海默病(AD)是迄今为止认知障碍最常见的病因，占所有认知障碍诊断病例的60%-80%[1]，据统计，中国60岁及以上痴呆患者人数为1000万至1100万人，65岁及以上痴呆患者人数为9000万人[2,3]，其中超过60%的痴呆患者患有阿尔茨海默病，大约70%-80%的患者没有接受治疗[4-6]。AD是一种不可逆转性的神经退行性疾病，预后不佳，严重威胁老年人的健康，给国家和家庭带来沉重的社会和经济负担，所以，寻找影响AD的因素及AD的诊断标志物显得尤为重要。

2 AD与血脂

临床上由于AD起病隐匿、缓慢进行性恶化的特征，诊断过程复杂、诊断花费昂贵等困难性，仍有许多患者难以得到确诊和及时的治疗。而外周血具有易采集、经济成本低等优势，近年来从血液中寻找AD的生物标志物已经越来越成为研究热点，尽管目前关于外周血是否能成为AD的诊断标准仍存在着很大的争议，但是不可否认的是，外周血中相关指标关于AD的研究已经可以为临床提供较大的参考价值，血脂便是其中证据较充分的参考项目之一。

遗传分析表明，脂质代谢是参与AD病理过程的主要途径之一[7]。近来，血脂异常，即血液中脂质或脂蛋白的水平异常，被认为是AD的主要危险因素[8-10]，包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein,HDL-C)[11]。在最近发表的一项纵向研究中提出，只有血脂异常以及其他中年血管危险因素与脑淀粉样蛋白(amyloid protein ,Aβ)沉积有关[12]。研究表明，TC、TG、LDL-C和HDL-C与痴呆的发展密切相关[13-16]。

2.1 AD与总胆固醇

大脑中含有丰富的胆固醇，胆固醇是正常神经元功能所必需的[17]。目前，异常的胆固醇代谢已被认为是AD发展的主要动力之一。有研究指出，AD的主要遗传危险因素中，载脂蛋白E(ApoE)基因的变异与胆固醇水平的作用一致[18]，这是由于ApoE由星形胶质细胞产生，它是一种载体转运蛋白，可将胆固醇从星形胶质细胞转移到神经元，并且在胆固醇存在的情况下，ApoE也对Aβ具有亲和力。其中ApoE4与AD的关联最强，这提示ApoE4中的任何突变都可能导致AD[18]。多项研究表明，ApoE4是AD的独立危险因素[20,21]。综上所述，AD的发生与进展都与TC有着不可分割的联系。我国的一项最新的病例对照研究表明，血清TC升高与AD风险独立相关[20,21]，但目前并没有足够的证据表明TC可以作为AD的外周血生物标志物。尽管TC在AD的临床诊断上的证据有限，但某研究的小鼠模型证据表明，高饮食胆固醇会增加Aβ积累并加速与AD有关的病理[23]。由于胆固醇水平是可调节的，因此了解其与Aβ沉积的联系可能会潜在地并最终对延迟AD的病理级联产生影响。这些发现表明，了解脂质调节Aβ的机制可以提供新的方法来减慢Aβ的沉积，从而降低AD的发生率。

2.2 AD与甘油三酯

TG可能代表AD的危险因素，但这种关系尚不明朗。早期的研究发现，富含TG的脂蛋白可能参与外周Aβ的转运和递送，在一项研究中证明了Aβ在富含TG的脂蛋白中积累[24]。一项多元线性回归分析显示血清TG与局部脑Aβ沉积之间的关联，血清TG水平与额叶、外侧颞叶、外侧顶叶和后扣带回楔前叶区域的淀粉样蛋白沉积呈正相关，该研究还指出，血清TG增加与认知正常的老年人个体淀粉样变性增加有关，即使在控制年龄、性别和载脂蛋白Eε4基因型后，较高的血清TG水平仍与较重的全脑Aβ沉积相关，这表明高血清TG水平可能在脑Aβ沉积中发挥了重要作用。近年来，越来越多的研究证明了TG与Aβ特别相关，例如，小鼠研究表明血清TG水平在淀粉样蛋白沉积之前升高[26]，这表明TG与Aβ稳态之间存在直接关联。但TG对脑淀粉样变性的致病作用的进一步证据，仍需要基于人群的前瞻性研究来提供。一项最新的纵向研究表明，中年脂质浓度可以通过多种潜在途径影响发生脑β-淀粉样变性和临床AD的风险，其研究发现脂质水平与20年后AD病理之间的关联提示中年较高水平的TG与异常脑脊液(Cerebrospinal fluid ,CSF) Aβ 42以及异常CSF Aβ 42 /Tau蛋白异常磷酸化比率相关，这提示中年TG增加可预测20年后认知健康个体的脑Aβ和tau病理，并且这一发现与年龄、性别、APOE ε4和血管危险因素无关[27]，这为TG在AD中的早期影响提供了额外的证据。随着影像技术的发展，一项研究通过广义线性模型的方法，评估各研究组之间TG主要成分的差异以及TG主要成分与AD 生物标志物(包括 CSF、MRI和[18F]氟脱氧葡萄糖-PET)之间的关联，研究发现，84个TG产生9个主要成分中，有2个由长链、含多不饱和脂肪酸的TG成分评分与AD生物标志物显着相关，并且这一发现在APOEε4携带者中更为明显[27]，这也提示血清TG有可能作为AD诊断的早期生物标志物。

2.3 AD与低密度脂蛋白胆固醇

一些研究表明，血脂异常，主要是高水平的LDL-C，具有血管和神经毒性作用，并与AD的发病机制有关[27,29,30]。一项研究荟萃分析显示，LDL-C浓度升高(＞121 mg/dL)可能是AD的潜在危险因素，这种关联在60-70岁的患者中很强，但随着年龄的增长而消失。Liu等人[32]的一项研究，包括大约2333名AD患者和3615名健康对照，表明LDL-C、TC和AD之间存在关联，血清LDL-C和TC水平与亚洲人患AD的风险相关，提出常规血脂谱可用于 AD诊断、监测和治疗。以上研究结果都表明高LDL-C可能是AD的危险因素，近年Benn等人[33]通过对111,194人的大规模孟德尔随机化研究证实，低LDL-C水平与降低AD风险存在因果关系，这正说明了降低LDL-C水平对降低AD风险具有积极意义。

2.4 AD与高密度脂蛋白胆固醇

HDL-C是血脂中的保护因素，但其在AD中的确切作用尚未完全阐明。研究发现HDL-C和Aβ-42的降低与认知障碍严重程度的增加有关[16]，较低的HDL-C水平与更严重的白质病变相关，导致轻度认知功能障碍，甚至 AD[34]，而HDL-C与更好的语言学习和记忆表现显着相关，特别是短期和长期无延迟回忆[35]，甚至有证据表明，HDL-C可能能够提高认知功能，这可能表明HDL-C水平的增加可能对AD患者有益。Jensen等[38]发现运动显着增加了HDL-C水平，但未观察到对LDL-C、TG或TC水平的显着影响，这一结果的一个原因可能是HDL-C对运动更敏感，这也提示我们可以通过运动等方式提高AD患者的HDL-C，从而改善AD患者的认知程度。

3 讨论与展望

当前AD的病因机制上不明确，临床诊断也存在许多困难，并且大部分患者并没有得到规范的治疗，血脂作为外周血中证据较为充足的指标，目前可以为临床AD的诊断提供一定的参考，本文分别综述了血脂中TC、TG、LDL-C、HDL-C与AD的关系，通过综述发现，TC为AD的独立危险因素，并且可以通过饮食生活方式的干预来降低TC对AD患者的影响；中年TG增加可预测20年后认知健康个体的脑Aβ和tau病理，血清TG有可能作为AD诊断的早期生物标志物；降低LDL-C水平对降低AD风险具有积极意义；HDL-C可能能够提高认知功能。目前，关于控制AD患者的TC、TG及LDL-C，对于AD患者病情症状的控制具有积极意义存在充足的证据，但仍然没有确切的证据可以证明血脂中的相关指标可以作为AD诊断的生物标志物，TG中存在两个由长链、含多不饱和脂肪酸的成分与AD生物标志物显着相关，这一重要发现有必要在独立的大型研究和纵向随访中进行复制，有望成为AD诊断的早期生物标志物，以期为AD的诊断提供新的手段。