安罗替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌52 例临床疗效及安全性分析

单彬彬，李媛，赵畅

(山西省肿瘤医院，山西 太原 030012)

肺癌是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，其中非小细胞肺癌(NSCLC)发病率占85%[2]。在非小细胞肺癌一线及二线治疗中，化疗、靶向与免疫治疗取得了令人瞩目的成绩，但是在后线治疗中，仍然缺乏有效的治疗手段。随着安罗替尼的上市，给非小细胞肺癌的后线治疗带来了希望。安罗替尼是多靶点抗血管生成的靶向药物，在多种肿瘤的治疗中取得显著疗效。本研究回顾性分析我院单中心三线非小细胞肺癌患者应用安罗替尼治疗的安全性和有效性，为晚期非小细胞肺癌的治疗提供依据。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月—2019年7月就诊的52 例接受安罗替尼治疗的晚期NSCLC患者。纳入标准：年龄18～75 岁，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2 分，预计生存期超过3个月；第八版分期为Ⅲb～Ⅳ期的癌症患者；表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因检测结果为阳性且经过相应靶向治疗出现病情进展，并且至少接受两种系统性化疗方案治疗后病情进展或无法耐受治疗的患者；至少有1个可测量的病灶。排除标准：出现恶液质的肿瘤患者；中心型鳞癌或伴有咯血患者；严重肝功能不全的患者。

1.2 治疗方法

所有患者均口服盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团)，每日晨起1次，每次12 mg，连续服药14 d，停药7 d。21 d为1个周期。若出现严重不良反应，用药剂量可调整为每日10 mg或每日8 mg。按实体肿瘤的疗效评价标准1.1(RECIST 1.1)评估疗效，出现疾病进展或严重的不可耐受的不良反应即停止服用。

1.3 疗效及不良反应评价

服药2个周期后，患者接受计算机断层扫描，参照实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。同时记录不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准4.0版评价毒副反应。

1.4 随访

每3周进行电话或门诊随访，了解安全情况。采用美国国立癌症研究所常见毒性反应标准评价不良反应。每6周复查胸部CT。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理及统计分析，计数资料以百分率(%)表示。生存曲线用Kaplan-Meier法作图，得到无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

2 结 果

2.1 一般特征

共纳入52 例患者，其中男19 例，女33 例，年龄26～68 岁；吸烟者16 例，非吸烟者36 例；鳞癌20 例，腺癌32 例(腺EGFR突变者20 例，ALK融合者2 例，腺癌野生型10)；开始用药时分期为Ⅲb期18 例，Ⅳ期34 例；体能状态评分0～1分者33 例，2分者19 例；既往经过二线化疗的患者28 例，经过二线以上治疗者24 例；少于两个实质部位转移(不包括脑转移)者35 例，包括脑转移在内的或有两个部位以上转移者17 例。

2.2 近期疗效

患者服用安罗替尼的中位时间为5.8个周期。52 例患者中PR 5 例，SD 29 例，PD 18 例，CR 0 例。客观缓解率(ORR)为9.62%(5/52)，疾病控制率(DCR)为65.38%(34/52)。

2.3 生存情况

52 例患者中，49 例得到随访，3 例失访。截止随访期，38 例患者死亡，11 例患者生存(其中PD 9 例，SD 2 例)。无进展生存期(PFS)为5.6个月(95%CI4.188～7.012)(见图1)，总生存期(OS)为11.5个月(95%CI8.725～14.275)(见图2)。

图1 PFS生存曲线

2.4 安全性评估

主要的不良事件包括高血压、乏力、胃肠道不适、肝功能异常、肾功能异常，少见的有声音嘶哑、咳嗽等，通过对症治疗或降低药物剂量等方式，能够得到有效控制。其中3级以上不良反应有高血压4例(7.7%)，乏力3 例(5.8%)，出血1 例(1.9%)，胃肠道不适1 例(1.9%)。通过减量或暂停用药得到很好的控制。只有1 例出血的患者因同时疾病进展停药。

图2 OS生存曲线

3 讨 论

非小细胞肺癌的一线治疗，不论是化疗还是靶向，都容易出现耐药[3]，二线治疗的疗效整体上达不到临床预期[4]。随着小分子靶向药物研究的深入，安罗替尼作为一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂[5]，可抑制血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR1)、VEGFR2、VEGFR3、干细胞因子受体(c-Kit)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)的激酶活性，从而抑制肿瘤的新生血管，退化肿瘤原有的血管，切断肿瘤营养供给，成为治疗肿瘤的重要手段之一。专家们在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)指南中确立了三线及后线治疗方面安罗替尼的地位[6]。安罗替尼作为非小细胞癌的三线治疗药物显示了较好的疾病控制率。孙新苑等[7]报道了安罗替尼的三线治疗，DCR为64.86%，PFS为4.07个月。李丽和王羽超[8]采用安罗替尼进行三线治疗，DCR为60%，两者数据大致相仿，但略低于Han等[9]研究的80.95%，考虑与入组人群的差异有关。林建光等[10]报道对于晚期非小细胞肺癌，安罗替尼的二线治疗疗效要好于Han等[9]的报道，原因可能是二线治疗会在总体疗效上略好于三线治疗。且Han等[9]的研究中不同的亚组，疗效略有不同，鳞癌亚组中位总生存期(mOS)为10.70个月，腺癌亚组的mOS为9.63个月，且具有EGFR突变的患者生存时间略长于野生型患者，因而造成不同研究的结果差异。本研究中ORR为9.62%，DCR为65.38%，PFS为5.6个月，OS为11.5个月，与Han等[9]研究中的数据大致相仿。在OS方面要用优于Han等[9]研究，主要考虑该研究中腺癌中突变人群的比例较高。腺癌患者的后线治疗中，不论是野生型的人群，还是有突变型的人群，都显示了很好的疗效。金振兴和杜秀平[11]将45 例非小细胞肺癌三线治疗的患者分为安罗替尼单药组和安罗替尼与化疗联合用药组，结果显示无论患者是否存在EGFR突变或治疗线数不同，单两组在疗效和生存期上无明显差异。在安全性方面，安罗替尼表现出较好的安全性，大多数不良反应是抗血管类药物所特有的，表现为1～2级的不良反应，经过减量或对症处理，患者的耐受性良好。出现3级不良反应者停药，之后从小剂量开始用药，患者的不良反应得到了很好的控制，与文献报道大致相同[7-8]。

综上所述，对于晚期非小细胞肺癌的三线治疗，安罗替尼有较好的疗效，且不良反应大多可以耐受。少数三级不良反应经过适当处理，仍可以继续治疗。