特应性皮炎与精神神经因素相互作用的研究进展

林 薇 周琼艳 黄 静 赵可喻,3 许素玲

1.宁波大学医学院附属医院药剂科，浙江宁波 315020；2.宁波大学医学院附属医院皮肤科，浙江宁波 315020；3.宁波大学医学院，浙江宁波 315000

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种以剧烈瘙痒和反复湿疹样皮损为特征的慢性炎症性皮肤病，也是儿童最常见的皮肤病[1]。AD 常伴随睡眠障碍、心境恶劣等，可能导致焦虑、抑郁等负性情绪，甚至导致自杀。另一方面，长期精神压力大或有焦虑、抑郁等精神障碍，也常常会诱发或加重AD。同时，一些调整睡眠、抗抑郁药物可改善AD 症状[2]。有效治疗AD 后也可减少抑郁和焦虑症状[3]。AD 与精神神经因素之间存在复杂的相互作用，并且对AD 患者的病情发展和治疗有着广泛的影响。本文就AD 和精神神经因素之间相互作用、机制及治疗的研究进展进行综述。

1 AD 与精神神经因素的相互作用

临床实践中，经常可以看到AD 和精神神经疾病的共病现象，两者形成交互恶化，不断加重病情。

1.1 AD 导致精神神经疾病

睡眠质量降低是AD 患者最常见的主诉。据报道47%～80%的AD 患儿和33.0%～87.1%的成年AD 患者存在睡眠障碍，常见的睡眠问题包括入睡困难、夜间频醒和日间嗜睡[4]。伴有睡眠障碍和疲劳时，成年AD 患者容易出现心理健康和社交等问题[5]，儿童患者可能出现注意力不集中、行为障碍等[6]。AD 患者比非AD 患者更容易出现临床型抑郁和焦虑和自杀意念。一项调查研究[7]显示，AD 患者中存在临床抑郁症者占10.1%（正常对照组4.3%），临床焦虑症占17.6%（正常对照组11.1%），自杀意念占15.0%（正常对照组8.3%）。随着AD 严重程度的增加，患者睡眠更差，抑郁和焦虑严重程度的也随之增加[8]。同样，儿童和青少年AD 患者的总精神疾病的风险也比正常人显著升高。一项针对青少年的调查发现，患有AD 的青少年患任何焦虑症的比例（26%）都较总体人群（3%～6%）有所上升，其中社交焦虑障碍最常见（14%）[9]。Yaghmaie 等[10]调查发现，与对照组比较，AD 患儿患注意缺陷多动障碍、抑郁、焦虑、品行障碍和自闭症的概率均显著增加，并且精神障碍的患病率和AD 的严重程度有明显的剂量依赖关系。

1.2 精神神经因素对AD 的影响

精神神经因素是成人AD 患者疾病恶化的重要原因。曹春艳等[11]调查发现，成人AD 患者对AD 的归因排在第一位是情绪难以控制和压力大，并建议关注AD 患者的心理状态并给予干预。Kwon 等[12]研究了不同压力下中学生患AD 的风险，结果显示，与“没有压力”的男生比较，“很高水平压力”“高水平压力”“中等水平压力”男性患病风险分别增高46%、44%、21%，提示AD 病情与压力水平存在相关性。此外，焦虑、抑郁、恐惧、愤怒、激动等情绪会加重AD 患者的瘙痒症状。临床上很多最初因瘙痒就诊的患者最后被诊断为抑郁症，服用抗抑郁药后，瘙痒症状明显缓解[13]。

孕期精神压力会增加子代患AD 的风险。一项系统综述[14]分析显示，孕期暴露于各种压力会增加子代过敏性疾病的发生率，其中AD 的OR 值为1.34。与其他压力比较，焦虑和抑郁的这种作用更强，且孕晚期这种影响更大。儿童时期出现的心理问题也可能增加未来患AD 的风险。一项荟萃分析[15]研究显示，心理因素与未来的过敏性疾病呈正相关（r=0.024，P ＜0.001），并且影响特应性疾病的预后。

综上可见，精神紧张、焦虑、抑郁等精神神经因素在AD 的发生和发展中起重要作用。

2 AD 与精神神经因素相互作用的机制

AD 和精神系统疾病的相互作用涉及多方面的机制，目前尚不明确。HPA 轴功能紊乱和炎症可能是两者共病的基础。此外，AD 作为慢性应激源会损伤情绪相关的脑结构及其功能，压力导致的皮肤屏障功能障碍可能加重AD。

2.1 AD 导致精神神经疾病的机制

海马和杏仁核是与抑郁等精神疾病紧密相关的脑结构。AD 存在持续的“瘙痒-搔抓-瘙痒”，作为慢性应激源，会导致HPA 轴功能紊乱，引起促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放。脑脊液中持续高水平的CRH 会导致海马和杏仁核的结构与功能的损伤，这可能与精神疾病特别是抑郁的发生有关。一项锰增强MRI 研究[16]发现慢性瘙痒大鼠模型的杏仁核和海马与对照组大鼠比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），证实海马和杏仁核在瘙痒中起作用。Soares 等[17]研究认为海马是HPA 轴的高级调控中枢，海马受损后，使抑郁症患者发生认知障碍、动机低下等症状，并会进一步加重神经-内分泌功能紊乱。

中脑边缘的奖赏回路对调节消极情绪状态如焦虑、抑郁有重要作用。Yeom 等[18]研究发现AD 模型小鼠表现出明显的焦虑和抑郁样行为，同时血清皮质酮水平升高。在这种情况下，背侧纹状体中的cAMP 反应元件结合蛋白、32 kD 磷酸化水平升高，脑源性神经营养因子明显升高，这些与小鼠的抑郁样行为水平显著相关。结果显示，AD 引起焦虑和抑郁样表现，可能与奖赏回路，特别是纹状体有关。

Th2 细胞因子水平增加与中枢神经系统疾病有关[19]。重度抑郁症患者血清中可以检测到细胞因子如白细胞介素（IL）-6 和肿瘤坏死因子（TNF）-α，与抑郁症的严重程度呈剂量-反应关系[19]。AD 相关促炎细胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6，可以穿过血脑屏障，并在中枢神经系统引发一系列事件[20]。比如，TNF-α 和IL-1β 可直接影响小胶质细胞和星形胶质细胞释放活性氧和一氧化氮等，诱导神经元的氧化损伤，从而导致抑郁症[21]。IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子还可以作用于海马神经元，抑制海马神经生成的功能[22]。

总之，AD 作为应激源可能损伤海马、杏仁核、纹状体等的结构或功能，AD 伴随的细胞因子水平失调也可能导致情绪障碍，具体机制仍待进一步研究。

2.2 精神神经疾病对AD 不利影响的内在机制研究

精神神经疾病通过神经内分泌网络影响炎症细胞功能。心理应激反应影响儿茶酚胺和皮质醇的释放，后两者对免疫系统有强大的影响，介导T-helper（Th）细胞向Th2 细胞的分化，损害Th1 细胞的发育，因此增加了过敏炎症反应[23]。相关研究显示，AD 患者的下丘脑功能可能存在遗传缺陷：当暴露于实验应激源时，患者皮质醇分泌会减弱，这有助于解释应激源出现时的情绪波动[23]。

肥大细胞在神经源性炎症中也扮演着重要角色。在动物模型中，应激导致肽能神经纤维与肥大细胞接触数量增加，进而导致肥大细胞脱颗粒增多[24]。有研究观察到，慢性应激或抑郁症患者体内持续增高的CRH 可以直接作用于皮肤的肥大细胞的CRHR1 受体，导致其脱颗粒，进而诱发瘙痒[25]。肥大细胞一经激活，会释放大量血管舒张和炎症介质，比如组胺、P 物质、白三烯、前列腺素等瘙痒介质[25-26]，进一步加重瘙痒。这些可以部分解释应激、神经系统、肥大细胞与AD 病情发展之间的关系。

心理压力还可能通过多种机制导致皮肤屏障功能异常。心理应激源通过激活HPA 轴和全身应激激素的产生，从而影响表皮屏障的功能。应激激素通过减少表皮脂质和结构蛋白、减少角质层水化和增加表皮水分的流失对表皮屏障产生负性影响[27]。进而可能破坏屏障功能和角质层的凝聚力以及表皮的抗菌功能[28]。此外，心理应激影响表皮屏障通透性，也是AD的促发因素[29]。

总之，神经精神障碍通过神经内分泌网络作用于免疫细胞，影响炎症细胞的功能，还破坏皮肤屏障，这些无疑会触发或加重AD。

3 AD 并精神神经疾病的治疗

3.1 药物治疗

阿米替林、舍曲林、米氮平、艾司西酞普兰、帕罗西汀等多种抗抑郁药以及普瑞巴林、加巴喷丁等已被应用于慢性瘙痒的治疗[2,13,32]。抑郁情绪会驱使患者产生搔抓行为。抗抑郁药因能改善患者抑郁情绪，亦有助于抑制搔抓。帕罗西汀被证实[30]可以改善AD 患者瘙痒症状，尤其是伴有情绪障碍者。动物实验发现[31]，氟西汀可以显著减轻AD 小鼠的AD 样症状，显著减少抓挠和焦虑、抑郁样行为，并伴随着表皮厚度和皮肤组织中肥大细胞的数量显著减少。此外，Dapilumab也是治疗AD 合并精神障碍的潜在药物，三期临床试验显示，中度和重度AD 患者抑郁和焦虑的症状显著降低[3]。

3.2 心理疏导

AD 患者在常规药物治疗基础上，给予情绪疏导联合行为干预，可以改善其瘙痒和皮损、焦虑抑郁情绪和生活质量。习惯消除训练、放松训练、认知行为疗法也可有效治疗AD 伴随的慢性瘙痒[33]。此外，家庭和父母心理健康的在AD 治疗也很重要，父母的心理健康、支持性的家庭环境可以降低AD 患者的焦虑、抑郁和社交退缩等内化行为[34]。

精神障碍是AD 的并发症之一，且两者互相影响并形成恶性循环。临床实践中应重视AD 患者心理状况的评估和筛查，对有精神症状的患者适时进行药物治疗和非药物干预。然而，目前AD 和精神神经疾病之间相互影响的机制尚不清楚，因此，迫切需要进一步阐述相应机制，并提供针对性的治疗方案。