抗精神病药物致Meige 综合征的研究进展

莫雅婷，陈尽好，马琴，李丹玉，杨薇

抗精神病药物广泛应用于临床，不仅用于治疗精神障碍类疾病，还可用于各类Meige 综合征的治疗[1]。然而，这类药物中的部分抗精神病药和抗抑郁药可引起或加重Meige 综合征，有些病例停药后症状不可逆，危害严重。而目前对抗精神病药和抗抑郁药引起Meige 综合征的基础和临床研究较少，仅见散见病例报道。基于抗精神病药物药理作用复杂、本病涉及眼科和精神科乃至药剂科等多学科专业、本病受关注度较少和一定程度上可防可控的特点，本文将总结既往抗精神病药和抗抑郁药致Meige 综合征的临床研究及此类药致Meige 综合征可能的机制以及现阶段存在的研究问题，以增加眼科、精神科和神经内科医师对此类型Meige 综合征的关注，更好地预防、识别和治疗此类型Meige 综合征。

1 Meige 综合征的一般情况

Meige 综合征是一种主要累及颜面部和颈部的节段性颅颈性肌张力障碍性疾病，由法国神经科学家Henry Meige 于1910 年首次描述并命名。Meige 综合征按发病原因分为原发性和继发性。国内学者依据其主要症状表现分为3 型：眼睑痉挛型、口下颌-肌张力障碍型、眼睑-口下颌痉挛型(完全型)[2]。

原发性Meige 综合征的发病机制仍然不明确。现有研究发现其可能与遗传易感性[3]；脑部器质病变[4]如脑组织缺氧、基底节功能异常、颅脑局部缺血；或环境因素如日光照射多少[5]以及精神压力[6-7]等危险因素有关。

继发性Meige 综合征的发病机制目前有一些假说，主要有基底节区异常、多巴胺能受体超敏、γ-氨基丁酸能(GABA)神经元功能低下、胆碱能神经过度活跃等[8-10]。已知与继发性Meige 综合征相关的危险因素包括：心理健康、外伤或手术、药物使用。已有报道抗精神病药物和抗抑郁药、胃肠药等可明显触发Meige 综合征[11]。

Meige 综合征的临床表现涉及运动与非运动方面。运动方面主要是双眼或起初单眼发病而随后发展为双眼的眼睑痉挛、不自主闭合，或口周及下颌肌肉痉挛，甚者可有颈部及肢体局部肌肉痉挛。非运动方面可有眼干涩、眼异物感、畏光、失眠、睡眠障碍、情绪低落、焦躁等表现[4,12-14]。

2 抗精神病药物与Meige 综合征

抗精神病药物(antipsychotic drugs)是一类主要用于治疗精神分裂症和其他精神病性症状的精神障碍药物。可分为典型抗精神病药和非典型抗精神病药。抗精神病药的作用机制与多种神经递质受体相关，目前认为是由多种受体靶点之间的协调作用而成，而药物源性Meige 综合征则可能与此相关。

典型抗精神病药主要通过阻断中枢多巴胺D2 受体而改善阳性症状。但多巴胺D2 受体长期受阻断可使多巴胺D2 受体超敏，多巴胺和乙酰胆碱拮抗作用失衡，肌张力降低，出现迟发性运动障碍。

非典型抗精神病药较典型抗精神病药的多巴胺D2 受体拮抗作用弱，因此非典型抗精神病药物的椎体外系反应(extrapyramidal symptoms，EPS) 发生率较典型抗精神病药物低，在目前临床应用较多。

2.1 可能机制

抗精神病药物通过影响脑内多种神经递质如多巴胺、胆碱能、谷氨酸、GABA 而发挥药理作用。已知使用抗精神病药可引起多巴胺能受体超敏，胆碱能神经相对活跃进而进展为Meige 综合征，部分患者停药或换药后症状可好转或消失，此特点一定程度上证实了上述假说。国外研究者们发现服用抗精神病药后不同的时间段多巴胺代谢产物血浆高香草酸(homovanillic acid,HVA))和去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧-4-羟苯乙二醇硫酸酯(3-methxy-4-hydroxyphenylglycol,MHPG)与基线对比变化程度大，而变化程度越大，症状改善越明显，并以此作为服用精神药物疗效的评价之一。国外小样本临床研究发现抗精神病类药物致Meige 综合征患者的HVA和MHPG 含量在症状缓解时可减少[15-17]，尽管这并不能说明药物性Meige 综合征与HVA、MHPG 的独立相关性，但也反映了抗精神病药物性Meige 综合征存在多巴胺和去甲肾上腺素含量异常的病理基础。除了直接影响以上因素外，抗精神病药物还可通过与体内多种受体(如5-HT)结合，间接影响多巴胺的分泌。这说明药物源性Meige 综合征可能并非由单一的多巴胺受体超敏或胆碱能神经过度活跃机制所致，而是由多种受体，多种神经递质的失衡等多因素机制共同引起。

2.2 药源性Meige 综合征的鉴别诊断

目前多数学者将原发性Meige 综合征归类为肌张力障碍疾病，然而因服用抗精神病药物后出现的相当一部分Meige综合征样表现在诊断上却属于迟发性运动障碍。以上两种运动障碍性疾病均可在服用抗精神病药物后出现Meige 综合征样表现，部分症状表现重合，尤其是眼睑和口周痉挛。

主要的鉴别点在于：(1)用药史。肌张力障碍多发生在应用抗精神病药物时或停药2 个月内。而迟发性运动障碍则多是服用抗精神病药物1～2 年后出现，少数发生在3 个月以内[13-14,18]。(2)肌张力障碍的特征性表现是感觉诡计现象[18-20]。(3)治疗上，服用抗胆碱能药物后，肌张力障碍可好转，而迟发性运动障碍则恶化。因此准确定性药源性Meige 综合征关乎疗效结果。

3 致Meige 综合征的常见抗精神病药物

3.1 典型抗精神病药物

3.1.1 氟哌啶醇 典型抗精神病药物以氟哌啶醇为代表。氟哌啶醇是丁酰苯类抗精神病药，对多巴胺受体阻断力强，其EPS 发生率明显高于奥氮平、奎硫平、利培酮等非典型抗精神病药[21-23]。在椎体外系反应(EPS)中，氟哌啶醇致Meige 综合征的研究较少，仅有少量个案报道：较早前Ananth 等[24]曾报道1 例39 岁女性服用氟哌啶醇致Meige 综合征。2000 年Harry 等[25]再次报道1 例48 岁女性因偏执型精神分裂症而口服氟哌啶醇(5 mg/d)治疗4 个月后出现Meige 综合征(完全型)，经停用氟哌啶醇，改予氯氮平后缓解。

除单用氟哌啶醇可能有引起Meige 综合征的风险外，氟哌啶醇与某些药物例如舍曲林、甲氧氯普胺、槟榔等联合应用存在一定风险[26]。其机制可能是联合用药均具有多巴胺受体拮抗作用或抑制氟哌啶醇的代谢，增加氟哌啶醇的血药浓度。推而广之，在抗精神病药物的应用上，应注意避免合用同样具有拮抗多巴胺受体作用、胆碱作用以及影响抗精神病药代谢的药物。

3.1.2 硫必利 本药引起Meige 综合征为散在报道[27]。

3.2 非典型抗精神病药物

非典型抗精神病药物常用的主要有利培酮、奥氮平、氯氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用于多种中枢神经递质系统，通过拮抗5-羟色胺受体促进释放多巴胺、去甲肾上腺受体、调节谷氨酸受体而发挥作用，抗病谱较广，已成为精神病治疗的一线用药。非典型抗精神病药物与纹状体多巴胺D2 受体亲和力较典型抗精神病药物弱，并且结合松散，解离迅速[28]，因此引起EPS 的危险性较典型抗精神病药物低。不同的非典型抗精神病药引起EPS 的发生率有差别，以利培酮为最高[29]，这可能与利培酮和奥氮平的多巴胺D2 受体结合力强于氯氮平和奎硫平有关[30]。系统评价研究发现非典型抗精神病药物中出现迟发性运动障碍的风险从高到低依次为： 利培酮＞齐拉西酮=奥氮平＞阿立哌唑＞奎硫平＞氯氮平[31]。以上药物可散见引起Meige 综合征的报道，且一般为眼睑-口下颌痉挛型。

3.2.1 利培酮 利培酮属苯异噁唑类抗精神病药，与多巴胺D2 受体和5-羟色胺受体亲和力强。用于治疗精神分裂的阳性症状和阴性症状，改善认知功能和抗抑郁，是目前国内治疗精神病的一线用药。与典型抗精神病药对比，利培酮的EPS 发生率较低。庄红艳等[32]报道，利培酮致迟发性运动障碍的临床表现累及眼部的极少，部分报道病例累及口周。关于利培酮致迟发性运动障碍的研究中，10 例患者中有5 例出现颈项部异常运动，6 例出现口唇舌部异常动作[32]。Miyamoto等[33]报道1 例33 岁男性因精神分裂症服用利培酮(3 mg/d)，随后加量至4 mg/d，维持2 个月后精神症状明显减轻。但因出现性欲减退不良反应，利培酮减量至2 mg/d，维持5 个月后，因出现社交障碍和对事物失去兴趣的表现，加用氟伏沙明50 mg/d，2 d 后出现了严重的眼睑痉挛和舌震颤。后停用氟伏沙明，利培酮减量至1 mg/d 仍无效，予停用利培酮，改口服奥氮平10 mg/d 治疗后10 d，眼睑痉挛改善，2 个月后改善更为明显，因出现嗜睡，剂量调整为5 mg/d，治疗后眼睑痉挛和舌震颤完全消失。Ananth 等[34]也曾报道1 例43 岁男性服用利培酮6 mg/d 后出现眼睑痉挛。

目前药品说明书和部分研究均有提及，利培酮致迟发性运动障碍的发生率与剂量有关[35]，减量可缓解症状，而以上病例使用利培酮的剂量均在推荐剂量以下，这与低剂量利培酮亦可引起迟发性运动障碍的研究一致[32,36-37]，也可能与个体敏感性有关。因此，利培酮使用剂量与迟发性运动障碍的发生率尚无确切定论。但既往关于剂量与不良反应的发生率多集中于老年人中，缺乏对不同年龄段的对照研究，因此年龄段与不良反应的发生是否相关以及哪些个体敏感性强仍然值得深入研究。

3.2.2 奥氮平 奥氮平是噻吩苯二氮卓类化合物，主要通过抗5-HT 受体、各种多巴胺受体、α1/α2 受体、抗胆碱能、抗组胺H1 受体、拟γ-氨基丁酸能发挥作用。其同时阻断纹状体D2 受体和5-HT2A 受体的作用机制使多巴胺释放的增加，部分抵消D2 受体的阻断,且其具有高度抗组胺H1 受体和中度抗胆碱能的功能使奥氮平的EPS 较轻。其不良反应可能与剂量相关，奥氮平常规临床用量10～20 mg/d 时，其D2 受体结合力在71%～80%不等，其结合力随剂量增加而上升,若升至30 mg/d 或以上则可以达到80%[30]。而其他观点认为，即使是在推荐剂量以内，其发生不良反应发生率仍较高，宋娥美等[38]统计302 例不良反应报告中,284 例给药剂量在推荐剂量5～20 mg/d 以内，这说明即使是正常剂量，仍需密切监测，防止不良反应的发生。

奥氮平引起Meige 综合征尤其是完全型的报道相对其他非经典型抗精神病药物常见。Aggarwal 等[39]报道1 例30 岁女性因精神分裂症口服奥氮平15 mg/d，维持3 年后发生Meige综合征(完全型)。停奥氮平改予口服氯氮平100 mg/d，维持3个月后痊愈，长期随访无复发。Mendhekar 等[40]报道1 例47 岁女性因偏执型精神分裂症口服奥氮平7.5 mg/d，第7 d 时发生Meige 综合征(完全型)。停用奥氮平，予口服苯海索5 mg/d，氯硝西泮2 mg/d，7 d 内症状明显改善，后予氯硝西泮1 mg/d 治疗6 个月，未复发。这个病例中，Meige 综合征应属迟发性肌张力障碍。服用抗胆碱能药物苯海索后好转，氯硝西泮则是GABA 受体激动剂。氯硝西泮在临床上常用于Meige 综合征的治疗。但赵世苗等[27]发现正常剂量的氯硝西泮(GABA 受体激动剂，每晚0.5～10 mg)和小剂量的奥氮平(每晚1.25～3.75 mg)均可加重原发性Meige 综合征,而右佐匹克隆(特异性GABA受体结合物)可以减轻原发性Meige 综合征。

还有部分报道发现奥氮平与其他拮抗多巴胺受体药物如舍曲林或奎硫平联用出现特发性眼睑痉挛[13-14]。与此观点不同的是部分研究发现奥氮平适用于Meige 综合征的治疗[41]。一些研究认为奥氮平与同是多巴胺受体和5-HT 受体拮抗剂的奎硫平合用可用于精神病合并眼睑痉挛的治疗[42-43]。还有的报道发现正常剂量的奥氮平可用于治疗其他非经典型抗精神病药物引起的特发性眼睑痉挛和舌震颤[33]。奥氮平可用于治疗Meige 综合征与其本身具有的抗胆碱能和拟γ-氨基丁酸能效应是否有关值得深入探索。

3.2.3 奎硫平 奎硫平是噻酚苯二氮类衍生物，与5-HT2A、α1、H1 受体亲和力高，与多巴胺D2 受体结合力低于奥氮平和利培酮，在非典型抗精神药中引起迟发性运动障碍的危险性最小[44]。奎硫平引起Meige 综合征的病例报道较少，Nishikawa等[45]报道1 例18 岁女性因精神分裂症口服奎硫平300 mg/d和硝基安定10mg/d 后出现Meige 综合征，予注射比哌立登5 mg(胆碱能受体阻滞剂)45 min 后症状消失。同时也有报道低剂量的喹硫平(12.5 mg)可明显改善原发性眼睑痉挛的症状甚至完全消除[43]。

临床研究提示奎硫平的EPS 与剂量和年龄无关[46-47]。但Kilic 等[14]报道1 例32 岁男性因双相情感障碍口服奎硫平200 mg/d 和奥氮平20 mg/d 之后出现了口下颌痉挛，吞咽困难，后续治疗中将奎硫平的剂量增至600 mg/d 后新出现了眼睑痉挛，停药和使用苯二氮类药、比哌立登后症状消失。

3.2.4 阿立哌唑 属苯丁哌唑嗪类抗精神病药。又被称为“第三代抗精神病药”。与第二代抗精神病药物不同的是，其具有多巴胺D2 受体和5-HT1A 受体部分激动作用，多巴胺D1 受体激动作用，5-HT2A 拮抗作用，可以双向调控多巴胺分泌，被称为“多巴胺系统稳定剂”。相比于第二代抗精神病药，其EPS 发生率较低，安全性较高[48-49]。EPS 的发生率与阿立哌唑的用药剂量正相关。Umene-Nakano 等[50]报道1 例24 岁女性因偏执型精神分裂症服用阿立哌唑24 mg/d，维持3 年后渐出现口下颌肌张力障碍和眼睑痉挛，眼睛难以睁开，说话及吞咽困难，严重影响日常生活。予停药改予哌罗匹隆(非典型抗精神病药，选择性纹状体多巴胺D2 受体阻滞剂)1 个月后症状稍好转。哌罗匹隆本身亦可引起Meige 综合征[51]。而其他研究发现阿立哌唑联用抗胆碱药物对于治疗包括Meige 综合征在内的迟发性运动综合征有一定的效果[52]。

3.3 抗抑郁药致Meige 综合征

伏硫西汀是一种新型多模式抗抑郁药，主要通过拮抗5-HT3、5-HT7、5-HT1D 受体、部分激动5-HT1B、激动5-HT1A、抑制5-羟色胺转运体而发挥抗抑郁疗效。伏硫西汀能增加大脑中的多巴胺能，胆碱能，5-羟色胺能，去甲肾上腺素能、组胺能、谷氨酸能的神经传递。目前临床试验、药品说明书未报告伏硫西汀有神经系统副作用[53-54]，但经检索可发现伏硫西汀致Meige 综合征的报道[55]。

Kocamer 等[55]报道2 例女性患者，分别为35 岁和32 岁，二人为同胞姐妹。姐姐因抑郁症而服用伏硫西汀10 mg/d，至第10 d 出现单侧眼睑痉挛和口周痉挛，停药2 d 后症状改善。妹妹同样因抑郁症口服伏硫西汀，第10 d 时也出现单侧眼睑痉挛，第15 d 时变为双侧，且出现口周痉挛，停药后症状在5 d 内减轻。

4 总结与展望

抗精神病药物性Meige 综合征是一种涉及多学科的交叉性疾病，目前大多数医生仍对其认识不足。特别是口服抗精神病药物在我国指南中亦适用于各型Meige 综合征的治疗，因此，要加强对此类型Meige 综合征的认识，避免误诊误治。

有效预防、诊断药物性Meige 综合征须重视用药史。本文提出以下预防及控制观点：(1)掌握常见的引起Meige 综合征的药物范围，包括其他学科用药如消化科用药甲氧氯普胺、中药槟榔等。(2)结合各年龄段生理特点、个体敏感性用药。老年人各器官组织形态和功能生理性退化，对药物的吸收、代谢、排泄速率与青年人有差异。尽管目前对各年龄段受精神类药物影响是否有差异尚有争议，仍应谨慎关注老年人的用药特点和警惕不良反应的发生。尤其要熟悉的是一些精神类药物可同时成为本病危险因素和治疗方式，如一些病例中奥氮平可致Meige 综合征，一些病例中奥氮平可治疗原发性或药物源性Meige 综合征。虽然奥氮平与氯氮平的结构相似，但氯氮平引起Meige 综合征的病例报道暂时未见，反见部分报道以氯氮平治疗原发性或抗精神病药物引起的Meige 综合征[56-57]。(3)尽量单一用药，谨慎联合用药。谨慎同时选用同样具有D2 受体拮抗作用，拟胆碱作用的药物，导致药量叠加及副反应增加。(4)准确定性本病属何种运动障碍。二者的治疗方式差别显著。除针对病因治疗外，属急性或迟发性肌张力障碍者，国内外指南推荐可予抗胆碱能药如苯海索、苯二氮卓类药物如劳拉西泮、A 型肉毒素注射治疗[19-20]；属迟发性运动障碍若使用抗胆碱能药物则加重病情，目前有小规模的临床试验显示金刚烷胺可治疗迟发性运动障碍。必要时往往需要眼科、神经内科、精神科和药剂科等多学科协同干预。

特别要提到的是，目前关于抗精神病药物致Meige 综合征的发病机制研究接近空白。药物剂量、性别、年龄等因素与Meige 综合征的发生是否存在相关性缺乏强有力的证据；既往报道病例中多数病例属Meige 综合征的完全型，与多数抗精神病药物仅引起口面部运动障碍的表现有所不同，眼部的症状与精神类药物存在何种联系尚不明确等现状为将来的研究带来方向。