开创中医眼科老年眼病学研究的新时代

谢立科

据国家统计局数据显示，2000年我国65岁及以上老年人口8,821万人，2019年17,603万人，同比增长99.56%。经模拟预测结果显示，预计2022 年我国65 岁及以上老年人口将增加到2 亿规模，占总人口14%以上。《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标的建议》明确提出，要实施积极应对人口老龄化国家战略，健全基本养老服务体系，构建与居家社区机构相协调、医养康养相结合的养老服务体系[1]。

老年眼病属于老年疾病中的一个组成部分，虽不比心脑血管疾病那样直接危及生命，但其引起的视力异常以及低视力可能严重影响生活质量，对家庭、社会造成一定的负担。老年眼病主要有3 方面表现：（1）老年人角膜、晶状体及玻璃体等屈光间质的透光性下降，如年龄相关性白内障（age-related cataract,ARC）、玻璃体混浊、角膜老年环等；（2）老年人易患的眼底病增多，如年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）、视网膜血管阻塞性疾病等；（3）增龄性老化致使从视路至视中枢的生理功能减退，如缺血性视神经病变（ischemic optic neuropathy，ION）。可见，人口老龄化趋势为我国老年眼病的防治工作带来了空前挑战，而中西医结合防治老年眼病亦有巨大潜力。故本文从中医学对老年眼病的认识入手，阐述中西医结合防治常见老年眼病的研究机制、治疗现状等，并对中西医结合防治老年眼病的发展方向给予分析与展望。

1 中医学关于老年眼病的认识

《黄帝内经》[2]有载：“五十岁，肝气始衰……目始不明”“年五十……耳目不聪明矣。年六十……九窍不利，下虚上实，涕泪俱出矣”“百岁，五脏皆衰，神气皆去……”。可见人之生、长、壮、老、已与五脏的功能盛衰密切相关。又“五脏六腑之精气皆上注于目而为之睛”“五脏六腑功能衰退，目病则由之生矣。”如肾气肾精虚损，则见“以长为短、以白为黑”；脾胃虚弱，五脏六腑之精气则不能上归于目矣；肝虚则目失润养；心虚不能主血脉则目络不畅；肺气虚则有“气脱者，目不明。”《眼科金镜》[3]曰：“人若年越五旬，两目昏花者，犹月之过望，天真日衰”。衰老不仅有种族、个体差异，不同组织器官也有先后之不同，并遵循木火土金水之五行顺序展开，呈现早发者早衰的基本规律。

国医大师张大宁教授[4]经调查研究发现，65～77岁的老人以肾阴虚为常见，78～89岁的老人以肾阳虚为常见，90 岁以上者多见阴阳俱虚。这种变化随着年龄的增加有进一步明显的趋势。经过长期的探索与实践，最终发现导致衰老的病理机制为肾虚血瘀。尽管每个人的发病及临床表现各不相同，但肾虚血瘀却始终贯穿于老年人疾病的始终，这也是老年病，包括老年眼病所特有的共性。肾藏精，主宰人之生、长、壮、老、已，眼是精气上承形成的视觉器官,同时目的发育与衰老以及视觉状态取决于肾中精气的盛衰变化[5]。因此，其提出的老年疾病的“肾虚血瘀”学说，同样适合于老年眼病。针对具有“肾虚血瘀”的病理机制的老年眼病，可以采用补肾活血法来辨证治疗[4]。

2 衰老与老年眼病的相关机制探讨

衰老是一种随着年龄增加而生理功能逐渐衰退的生物学变化过程，表现为器官、组织和细胞的结构与功能的渐进性衰退[6]。现有研究表明[7]，衰老有九大特征性机制：基因不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、营养感应信号失调、线粒体损伤、细胞衰老、干细胞耗竭和胞间通讯改变，这九大机制相互关联，互为影响。同样，随着年龄增长，视觉器官与机体的其他组织器官一样，在解剖、组织、生理、生化、免疫等多个方面，逐渐趋于衰老和退化，外界环境因素（如日晒）也可以影响这一过程，继而导致多种眼病发生。通过了解衰老机制如何参与老年眼病发生，有利于寻找疾病治疗新靶点以及新药的研发。

端粒对老年眼病影响重大。在ARC 中，端粒可通过抗氧化应激作用影响ARC的发病过程，随着年龄的增长，晶状体上皮细胞端粒酶的活性逐渐降低，从而促进了晶状体上皮的凋亡[8]。在蓝光诱导的AMD模型中，脂褐素主要成分A2E可导致视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞端粒DNA 损伤或缺失，RPE 细胞产生衰老相关分泌表型，导致白细胞介素-1β、趋化因子等促炎因子高表达，改变视网膜微环境。而转染端粒酶活性亚基或类黄酮药物可一定程度修复端粒DNA损伤[9]。

从表观遗传学角度，DNA甲基化、非编码RNAs[10]可激活多种信号通路并调节眼睛的基因表达。在老年性核性白内障患者的晶状体上皮细胞发现CRYAA 基因启动子区CpG 岛存在高甲基化改变，以及相应的转录水平、蛋白水平下调[11]。研究发现AMD患者IL-17RC 基因启动子CpG 区域存在DNA 低甲基化改变，GSTM1启动子区存在高甲基化改变[12-13]，这些甲基化改变可以影响视网膜炎症反应或者氧化应激损伤，参与AMD 疾病过程。另外，非编码RNA 也可从炎症因子的调控、LncRNA 相关内源竞争RNA 调控网络以及调控RPE 细胞活力、凋亡、去分化等方面参与AMD的发生和发展。研究报道长链非编码RNA SNHG16[14]、VEAL2[15]等通过调节血管内皮细胞通透性或相关miRNA参与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的病理过程。

近年来关于线粒体与老年眼病的研究亦逐渐深入，线粒体作为细胞进行氧化磷酸化产生能量和产生氧自由基的主要场所，当线粒体损伤、功能异常时，供给细胞正常生理活动的能量产生减少，自由基不能及时被清除，堆积在体内，便可引起细胞、组织、器官的功能衰退。研究发现线粒体铁蛋白、线粒体相关内质网膜和线粒体DNA 功能障碍等可以引起AMD 病变[16]，视网膜线粒体的环状DNA 损伤、线粒体的自噬功能异常等参与了DR 的发生发展[17-18]。

3 常见老年眼病的认识及现状

常见老年眼病有：ARC、黄斑病变（AMD、特发性黄斑裂孔、黄斑前膜等）、青光眼、视网膜疾患[DR、视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）、视网膜脱离等]、视神经萎缩（缺血性视神经病变等），以及干眼等外眼病。

3.1 老年性白内障

ARC是对老年人视力带来不良影响的主要眼病。手术治疗是目前治疗白内障的主要手段。随着白内障超声乳化技术的逐渐成熟，手术的性质已经从以往的防盲性转变为精细的屈光性手术，人工晶体也从单焦点至双焦点，再至现在的多焦散光、三焦点，为术后不同视程的改善提供了条件。但由于多焦点人工晶体的衍射分光，形成不同的视程，部分患者常常会有眩光、光晕，夜间加重等不适症状[19]。希望将来有更先进的人工晶体既能满足视程又可以减少光学带来的不适感，同时也希望中医药方法介入，对早期白内障进行干预。

3.2 年龄相关性黄斑变性

老龄化是AMD 的最大危险因素，流行病学显示，预计到2050年，美国AMD的发病率预计将增加到2,200万人；到2040年，全球发病率预计将增加到2.88亿人[20]。AMD目前的治疗方法包括了抗氧化剂、营养类药物、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和激光光凝术等。抗氧化剂、营养类药物在AMD中的治疗作用尚存在争议；指南支持将抗VEGF药物疗法单独用于新发的新生血管性AMD 患者，且较少需要其他辅助治疗；使用维替泊芬的PDT 疗法可用于治疗与AMD 相关的中心凹下脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）；激光光凝术对于治疗中心凹外和视乳头周围CNV 病变仍有一定作用[21]。近年来，炎症机制在AMD的重要性逐渐受到重视，玻璃体腔内皮质类固醇注射治疗方案逐渐在临床上开展。目前，《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组制定的《中成药治疗年龄相关性黄斑变性（湿性）临床应用指南（2020年）》，推荐在湿性AMD患者CNV初起或出血早期强推荐了止血祛瘀明目片、和血明目片，复方血栓通胶囊作为弱推荐用药；在CNV出血期则以抗VEGF 治疗为主，推荐止血祛瘀明目片联合治疗[22]。笔者认为AMD 与衰老关系密切，根据多年对疾病的观察，辨证论治时应考虑“补虚联合软坚散结、利水渗湿、活血通络”为主要治法。

3.3 糖尿病视网膜病变

DR 是指糖尿病患者糖代谢功能障碍导致的眼部视网膜微循环持续病变，是糖尿病患者常见的致盲眼病之一。据相关研究[23]表明，中国有超过40%的糖尿病患者发生DR，而全世界范围内近20年DR导致失明人群增加了27%。目前西医治疗DR 的手段包括西药和合理运动控制血糖，视网膜激光光凝术、玻璃体或视网膜手术、抗VEGF 药物或皮质类固醇类药物玻璃体腔内注射等。中医药方面，在2011 年的《糖尿病视网膜病变中医防治指南》[24]中主要将其分为气阴两虚、络脉瘀阻；阴阳两虚、目络失养；阴阳两虚、血瘀痰凝3 个证型，并给出了相应的方药推荐；该指南还推荐了石斛夜光丸、明目地黄丸等中成药。而在2017年《中国2型糖尿病防治指南》[25]中，提及轻中度非增殖期DR在控制代谢异常和干预危险因素的同时，应进行内科辅助治疗，包括抗氧化、改善微循环类药物（如羟苯磺酸钙）和活血化瘀类中成药（如复方丹参片、芪明颗粒、复方血栓通胶囊等）等。2019 年的《银杏叶提取物注射液临床应用中国专家共识》提到银杏叶提取物注射液用于DR，可改善患者视力，可减弱或延缓DR的发展[26]。笔者认为，中医治未病思想极适用于DR，早期干预，治疗眼病的同时积极治疗全身基础性疾病，是治疗DR、防止失明的关键之举，中医在预防及早期中医药为主治疗DR、防止疾病恶化、促进玻璃体切割手术、视网膜光凝术后视功能康复方面大有作为。

3.4 视网膜静脉阻塞

RVO是眼科常见的视网膜血管疾病，其发生与年龄增长、高血压病、糖尿病、血脂异常、心血管疾病等相关[27]。RVO发生后，导致视网膜液体渗出增多和清除障碍，形成黄斑水肿，是导致视力下降的主要原因，临床上西医主要通过玻璃体腔内注射抗VEGF药物、视网膜光凝术等治疗[28]。但存在患者病情易反复、经济负担重等局限性。笔者常年致力于RVO 的中西医结合诊治，发现临床出现抗VEGF 治疗后疗效不佳原因如下：（1）黄斑水肿虽然是局部表现，但其发生与血糖、血脂、血压、肥胖等多种全身性危险因素有关，治疗黄斑水肿同时需要考虑对全身情况进行调整；（2）黄斑水肿还通过VEGF非依赖途径产生，其机制与视网膜缺血缺氧，导致血-视网膜屏障通透性受损，水离子动态平衡失常，其过程伴随多种细胞和细胞因子参与，其它如星状胶质细胞、Muller细胞功能异常、RPE细胞代谢紊乱、脉络膜循环障碍等都可导致黄斑水肿。故黄斑水肿不仅仅是VEGF 因子的升高所致，若通路中上游因子水平没有得到调整，抗VEGF 效果必然有限。因此，结合中医学对眼部血脉瘀阻的认识和自身临床经验，将RVO的中医发病机制归纳为“络损积阻”，而“络”指眼底微血管，“积”的病理状态包括痰饮、水湿、瘀血、气滞，与RVO出血、渗出、水肿、增殖膜等病理产物相对应；治法为“祛积通络”，与西医改善血流动力学、修复微血管障碍的思想相一致。

4 关于中西医结合防治老年眼病的思考

4.1 整体观念指导老年眼病健康管理

整体观念是中医理论的两大特征之一，为老年眼病的健康管理同样具有借鉴意义。老年人的生理性衰老与病理性因素相互错杂，单器官发病往往与多系统的功能损害有关。老年眼病常继发于全身疾病，其机制复杂，这在一定程度上增大了眼部疾病的治疗难度。因此治疗老年眼病，必须同时评估全身状况，亦要注意局部药物对全身机体的副作用。

4.2 辨证施治个体化诊疗

辨证论治是中医临床实践的基本原则，是中医学认识与处理疾病的基本方法。西医辨病论治，中医辨证论治，根据疾病的不同阶段、不同特征而给予相应治疗。由于老年患者自身有不同疾病状态，老年疾病可分为不同类型或阶段，中西医结合治疗可以做到以个体为核心，发挥其个体化诊疗优势。

4.3 “治未病”的思想

中医“治未病”思想可追溯到两千多年以前，是古人经过长期实践的积累和经验总结。其基本原则可概括为“未病先防，欲病救萌，既病防变，愈后防复”共4 个方面。唐代医家孙思邈在《备急千金要方》[29]中将医生分为三等：“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”。由此看出，能早期预防以防止疾病发生的方为“上医”。多数老年眼病患者只有处于视觉质量、生活质量受到影响时候才会就诊眼科，是目前普遍存在的痛点及难点。因此，提高老年人对眼病认知、广泛开展眼病筛查工作、宣传预防意识、定期筛查和定期随访等都体现了中医“治未病”的思想。

5 开创中医眼科老年眼病学新时代

5.1 老年眼病中医药指南的制定现状

指南是基于特定临床情况，系统制定以帮助医生和患者做出恰当处理的指导意见。目前眼病的临床诊疗指南仍以西医为主，中医药治疗老年眼病的指南较少。已颁布的有《中成药治疗年龄相关性黄斑变性（湿性）临床应用指南（2020年）》[22]；中华中医药学会《糖尿病视网膜病变中医防治指南（2011年）》[24]，以及在《中国2 型糖尿病防治指南（2017版）》中提及糖尿病视网膜病变的中医药治疗[25]。世中联眼科专业委员会也在牵头制定几大常见老年眼病国际中医眼科临床实践指南。未来，规范中医药或中西医结合治疗老年眼病的共识或指南仍需诸位同仁共同致力。

5.2 老年眼病预测模型的建立与评估

由于老年眼病患者常处于多病共存状态，老年眼病常继发于全身疾病。如DR、高血压性视网膜病变等，不仅需要治疗眼部疾病，同样需要积极治疗基础病、原发病。近年来，有不少老年眼病预测模型建立与评估的相关研究中，使用血压、血糖、生化功能等指标，为内科医生提供眼病预测模型，以期提高眼病的早期检出率，对疾病早期干预，减少致盲率。以2020 年的中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议为例，主任委员朱大龙教授与眼底病学组组长许迅教授联合发布了全球首个不依赖眼底成像的糖尿病性黄斑水肿预测筛查模型，主要条目包括高血压、糖尿病病程、糖基化血红蛋白水平、肾小球滤过率等，评分高则为DME高风险人群，实现了门诊环境下DME 的高效快速识别[30]。

5.3 跨学科研究，多学会合作

习近平总书记在2021年10月18日中共中央政治局第三十四次集体学习上，提出推动我国数字经济健康发展最新部署。领会指示精神，笔者认为学术研究也同样应当加强跨学科研究，将互联网、大数据、云计算、人工智能、区块链等技术融入老年眼病学科的发展中，厘清未来发展思路，完善和丰富发展手段，为更有效地防控老年眼病提供新技术、新力量。应加强世界中医药学会联合会眼科专业委员会、中华中医药学会眼科分会、中国中西医结合学会眼科专业委员会等学术组织及全国中医眼科医联体的合作，共同为开创中医眼科老年眼病新时代建言献策，贡献力量。

6 小结

随着我国社会人口老龄化进程的不断加速，中西医结合防治老年眼病的发展面临着机遇与挑战。同时，需构建中医眼科老年眼病学框架，开展中西医结合老年眼病学临床与基础研究，制订共识与指南及以“治”为主，防治结合的研究等，这些将是中西医结合防治老年眼病的发展方向，亦是未来研究的热点和重点。

致谢

感谢李晓宇博士，陈子扬博士，陆秉文博士后为本文做出的贡献。