从少阳理论探讨大肠癌转移

占向阳 金敬云 李 琦 刘 慧

上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203

大肠癌（colorectal carcinoma，CRC）为常见恶性肿瘤之一，近年来在我国发病率一直呈上升趋势[1]，且死亡率位居全球癌症相关死亡的第二位[2]。由于CRC 手术难以达到彻底根治，25%的患者在术后3 年内会发生复发转移[3]，而转移性CRC 的5 年生存率仅为10%[4]。因此防治CRC 复发转移是延长患者生存期的关键。有研究表明，中医药可以延长CRC 患者的无进展生存期，提高患者生活质量，对防治CRC 复发转移有着显著的作用[5]。

少阳具有沟通内外，维持人体气机升降，调畅气血津液运行，调节精神情志等生理功能。少阳不利则促进肠癌转移，少阳得利，则人体道路通达，陈菀能去，气血调畅，病邪可除。因此，可以探索从少阳论治CRC 转移，其有着广阔的应用前景。

1 中医对“少阳”理论的认识

《伤寒论》设三阴三阳病为纲，立愈病法度，纲举目张，统摄诸病。少阳位居半表半里，包含着联系人体内外、五脏六腑、气血津液等丰富的内涵，在维持人体正常生理心理功能等方面发挥着重要的作用。

1.1 少阳为枢，通达上下，调畅内外

《素问·阴阳离合论篇》言：“太阳为开，阳明为阖，少阳为枢……”少阳位于半表半里，外则从太阳之开，内则从阳明之阖，具有通里合外的作用，为表里出入之枢。少阳胆主阳气升发，主气机上下升降；少阳三焦统领阳气之气化，为气机升降之通路，故少阳亦为气机升降之枢。少阳枢机灵动，则表里内外之气枢转自如，清升浊降各归其位，五脏六腑得以气血的正常推动运行。若少阳枢运不利，则气机升降乖戾，清升浊降失调，清气不升，脏腑失养，浊气不降，代谢失司，表里内外沟通不畅，进而百病发生。

1.2 少阳三焦，通行元气，主司津液

《难经》言：“三焦者，……主通行元气经历五脏六腑。”“……气之终始也。”心之行血，肝之疏泄，脾之运化，肺之输布，肾之潜藏皆依赖于三焦之用。三焦亦被称为“决渎之官”，主通条水道，布达水津，其运行之气是津液气化和代谢的动力和场所。如若少阳三焦枢机得利，则脏腑相济为用，气液输转自如。反之，则会造成脏腑功能失调，精微外泄，内虚无以抗邪；亦会导致水液代谢障碍，水液不利，血运阻滞，痰浊，瘀血丛生，变证发生。

1.3 少阳胆者，辅心助肝，调节情志

人有七情五志，太过或不及皆发为病。心主神明与肝主疏泄功能是调节情志的主要因素，少阳则与心肝联系密切。一者，少阳相火可辅佐心火以主神明。张志聪[6]言：“少阳三焦之火……合于包络而为相火。”“心，君火也……心动则相火亦动。”相火与君火相对应，若少阳相火妄动，不得“守位”，则侵犯君火之位，导致君火不明，心神失制，情志失调。二者，少阳胆可助肝疏泄，调和情志。正如《素问·奇病论》言：“夫肝者，中之将也，取决于胆。”若少阳失调，心主神明和肝主疏泄的功能都会受到牵连，进而导致情志失调，形神分离，精弛神坏。

1.4 从少阳理论看肠癌转移

CRC 转移在传统中医著作中并无明确病名，根据现代医学论述，可将其归为“传舍”“锁肛痔”“积聚”等范畴。针对CRC 转移，有学者[7]认为，其病机主要集中在“毒、痰、瘀、虚”四个方面。笔者认为，少阳与CRC关系密切，若少阳失调，则会导致气血津液代谢失常，气滞津停血瘀，进而形成痰浊瘀血等病理因素，痰瘀混杂，结于局部而生癌肿；少阳失调，清气不升，气血不和，五脏六腑失却濡养而至内虚，正气不足，癌毒猖獗无以为制，加速了CRC 的发展。少阳失调，人体内外表里失联，浊气不降，癌毒之邪既难枢解从表而出，又难通利从下而解；少阳失调，气机升降乖戾，乖戾之气携癌毒流窜，流注他处而成转移。全国名老中医杜怀棠教授就认为CRC 的基本病机是少阳枢机不利，气机阻滞，邪毒蕴结肠道，并运用大柴胡汤随证加减治疗大肠癌，取得了显著临床疗效[8]。李琦教授善用小柴胡汤治疗肿瘤，提出凡枢机不利的病症皆可从少阳论治的观点，临床疗效显著[9]。临床上少阳对应的治法是和法，是指通过和解的方法，使得人体恢复到阴平阳秘，表里畅通，脏腑精气充盈，气血津液运转自如，情志调达精神内守的一种自然状态。由于CRC 转移病因复杂，此类患者往往虚实夹杂，治疗时应调和纠偏以恢复生机。正因如此，从少阳理论出发论治CRC转移，有着重要的意义。

2 少阳失调致使CRC 转移的现代医学基础

少阳与CRC 转移关系密切。笔者尝试从少阳理论出发，结合现代研究进展，从自噬水平异常、肠道菌群紊乱、肿瘤血管新生、免疫系统失常角度论治CRC转移，以期就正于同道。

2.1 自噬水平异常与肠癌转移

自噬在维持细胞稳态中起着重要作用。正常水平的自噬，可以通过维持细胞内遗传物质的稳定来抑制肿瘤[10]；自噬“不及”或“太过”皆会促进肿瘤的发展。细胞自噬与中医学中的气化密切相关。自噬“不及”类似于气化不利，自噬不及，可导致机体清除受损细胞能力降低、错误蛋白过多沉积[11]，这与气化不利时，津停成痰，气滞成瘀类似。痰夹瘀血进一步而成窠囊，CRC 的病理产物就此形成。而自噬太过则类似于气化太过，细胞自噬太过，蛋白质和细胞器大量降解，机体能量过度损耗，会助长肿瘤细胞的生长和存活，增加肿瘤细胞的侵袭和转移[12-13]。气化太过时，人体精微物质代谢加速，亦会导致正气虚弱，正虚无以抗癌，癌毒乘虚四散流注，进而导致了CRC 转移。少阳为枢，维系着人体一身之气，从少阳出发，使人体之气运转有序，防止气化太过与不及，则气血调和，人体自和。纠偏扶正自噬水平，或是防治CRC 转移的现代医学基础。小柴胡汤是治疗少阳的经典方剂，有研究表明，小柴胡汤主要活性之一山柰酚可以通过刺激细胞自噬来抑制CRC 的发展[14]。

2.2 肠道菌群紊乱与肠癌转移

肠道菌群在正常情况下保持稳态，可以帮助维持肠道正常生理功能、促进营养物质消化吸收、调节机体免疫[15]。若肠道菌群失调，则可以通过增强免疫逃逸功能，诱发慢性炎症，造成DNA 损伤等途径促进肿瘤发展[16]。气机升降有序维持着人体脏腑气血津液等功能作用的正常发挥和人体废物的正常代谢，使机体实现动态平衡，这与健康人体肠道微生态中共生菌、条件致病菌处于动态平衡的现代医学观点具有一致性。维持肠道菌群稳态离不开气机升降有序这一必要条件[17]。有研究表明，小柴胡汤中黄芩的活性成分可以通过调节肠道菌群来有效改善小鼠化疗性肠黏膜炎[18]，黄芩提取物可能通过改善乳酸菌及总厌氧菌的菌群丰度，提高丁酸含量，达到治疗肠道疾病的功效[19]。Zhang 等[20]用逍遥散治疗CRC 小鼠后效果明显，其机制与调节肠道菌群失调有关。故临床上注意调畅少阳气机，保持肠道菌群稳态，可以有效防治CRC转移。

2.3 肿瘤血管新生与肠癌转移

肿瘤转移与血管新生密切相关[21]，血瘀所致的缺血缺氧状态则是肿瘤血管新生的始动因素。恶性肿瘤患者的血液处于浓、黏、聚、集的高黏状态，肿瘤局部微循环阻滞，长期处于缺血缺氧状态，会导致缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）产生，诱导血管新生从而促进肿瘤转移。周利红等[22]发现大肠癌血瘀证患者肿瘤血管新生标志物和HIF-1α 和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的阳性表达明显高于非血瘀证患者，提示大肠癌血瘀证与肿瘤血管新生密切相关。郁仁存[23]也认为恶性肿瘤患者普遍存在血瘀状态，且这种状态是恶性肿瘤转移的重要因素之一。“少阳”为运行气血之枢，具有疏利气机、调畅气血之功。从少阳论治，采用行气活血的方法，改变CRC 患者血液的高凝状态，使得癌细胞不易在血液中停滞、聚集、增殖，可以通过减少血行转移而抑制CRC 转移。有研究证明，小柴胡汤可以治疗肿瘤，其机制与降低微血管密度和增殖指数，下调内皮细胞特异性分子-1 和VEGF 的水平有关[24-25]。

2.4 免疫系统失常与肠癌转移

精神因素与人体的免疫功能密切相关，人体的免疫系统受神经和内分泌系统双重调控，情志失调会引起植物神经功能和内分泌功能失调，抑制人体免疫功能，促进细胞变异而成癌细胞，并促使癌细胞突破免疫系统，不断增殖与生长[26]。Zhao 等[27]发现，长期的情志失调会促进程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）表达，抑制NK 细胞活性，促进肿瘤发生。情志失调，七情紊乱，可直接影响脏腑功能，阻滞气血运行，促使经络壅滞，痰瘀互结，进而导致肿瘤复发转移。姚嘉良等[28]认为治疗癌症当以少阳为枢，调理全身气机，方可气血和顺，解郁安神，形神并调。邵诗芸等[29]通过造模慢性应激的荷瘤小鼠，发现小柴胡汤可以通过抑制核因子κB 蛋白表达和肿瘤坏死因子-α炎症因子释放，从而抑制小鼠肠癌的发展进程。另有研究者发现[30-32]，逍遥散可以通过下调β 肾上腺素通路的ADRB2 基因表达使M1 型巨噬细胞极化加强，从而抑制CRC 的增殖和转移。赵璐等[33]采用逍遥散结合重组人白细胞介素-2 治疗晚期结肠癌患者，结果显示逍遥散能改善晚期结直肠癌肝气郁结证患者中医证候，提高患者免疫功能。提示从少阳出发，和解少阳，调阳安神，使形神合一，有利于调节人体免疫功能，防治大肠癌发生发展。

3 结语与展望

由上可知，少阳论治CRC 转移可以集中在以下几个方面：一者，调气使气顺血行，气畅津转，血行通畅则瘀血不生，津行自如则痰浊不生，去宛陈莝，生生不息。二者，使气机升降出入有常，清升浊降有序，能量转换自如，物质代谢通利，即不生正虚之地，又不纳污垢之浊。三者，调和人体之精神，使情志调达，精神内守，形神一体，遏制癌毒。其现代医学基础或与调节自噬、恢复肠道菌群稳态、抑制肿瘤血管新生、调节免疫相关。