丙戊酸钠致高氨血症脑病和癫痫加重1例

崔海珍，王 华（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

1 临床资料

患者，男性，78岁，60 kg，因发作性抽搐2 d于2020年7月19日入院。既往病史：心肌梗死15年，未予特殊治疗；左侧肢体麻木，给予抗血栓治疗。有青霉素过敏史，否认食物过敏史。2 d前患者出现抽搐，表现为上肢屈曲、下肢伸直，伴意识不清、舌咬伤，以“脑卒中后癫痫”收入我院。入院查体：T 36.5 ℃，P 58次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。实验室检查：超敏肌钙蛋白Ⅰ 0.89 ng·mL-1，肌红蛋白224.8 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶37.0 U·L-1，肌酸激酶383.45 U·L-1，脑钠肽580.00 pg·mL-1，同型半胱氨酸15.39 μmol·L-1。磁敏感加权成像示左侧顶叶、双侧颞叶可见多发散在圆形低信号影，边界清晰，相位图呈高信号影；余脑实质内信号均匀，未见异常信号影。头部核磁共振弥散加权成像未见明显异常高信号影。头部磁共振血管成像示左侧椎动脉颅内段较对侧纤细；右侧椎动脉颅内段局部似呈瘤样凸起。24 h动态脑电图：左侧额极、额、前颞区可见少量尖慢波、慢波发放。入院诊断：癫痫症、脑梗死、冠状动脉性心脏病、心律失常、阵发性房颤。

患者入院当日给予阿司匹林肠溶片（0.1 g，qd）、硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）抗栓，阿托伐他汀钙片（20 mg，qd）抗动脉硬化，丙戊酸钠缓释片（0.5 g，bid）抗癫痫。7月24日查丙戊酸钠谷浓度94.00 mg·L-1，无抽搐发作，7月24日患者出院，院外继续抗栓、抗动脉硬化、抗癫痫治疗。

8月20日患者抽搐再次发作，每日发作约4次，自行调整丙戊酸钠用量为2 g，bid，2 d后患者每日发作约10次。8月24日入院检查：乳酸2.70 mmol·L-1，血氨43.00 μmol·L-1，同型半胱氨酸18.11 μmol·L-1。8月24日查丙戊酸钠谷浓度129.18 mg·L-1，考虑为丙戊酸钠过量致血氨及乳酸升高，立即停用丙戊酸钠，给予醋酸灌肠降血氨治疗，抗癫痫药物调整为左乙拉西坦片（0.5 g，bid），奥卡西平片（0.3 g，qd）。8月25日复查血氨下降至29.00 μmol·L-1。8月26日复查丙戊酸钠谷浓度为78.71 mg·L-1，8月27日患者状态良好，癫痫未再发作，予以出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心对药品不良反应的评价标准，患者血氨升高及频发抽搐可能为丙戊酸钠过量所致，原因如下：①患者既往无急性或慢性肝病史，住院期间肝功能指标未见异常，不存在利尿剂相关的电解质紊乱（如低钠血症、低钾血症）。患者头颅CT平扫示右侧额叶及右侧颞枕叶脑梗死，脑白质脱髓鞘，脑萎缩，与肝性脑病中头部泛发性或局部脑水肿诊断不符。虽然患者血氨浓度升高，但不是诊断肝性脑病的必要条件[1]，因此排除肝性脑病。②丙戊酸相关性高氨血症脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE），有时不伴肝功能异常，临床特征包括意识模糊、嗜睡、呕吐及癫痫发作频率增加，使用丙戊酸钠后可能立即起病，或长期治疗下隐匿性起病。患者于7月17日开始使用丙戊酸钠缓释片，8月20日因抽搐再次发作自行增加丙戊酸钠用量，8月22日癫痫频繁发作，8月24日查血氨浓度升高，用药与不良反应发生有合理的时间关系。③根据丙戊酸钠说明书，该药可引起昏迷、嗜睡，药物过量可引起癫痫发作等不良反应。文献[2-4]报道丙戊酸钠可引起VHE，反应符合该药已知的不良反应类型。④患者停用丙戊酸钠，未停用其他药物，经降血氨及抗癫痫治疗2 d后抽搐好转。⑤大脑皮质病灶、大面积脑梗死、神经功能缺损评分等是脑卒中后癫痫样发作的独立危险因素[5]。患者于8月24日入院临床表现为癫痫频发，头部CT结果未见改变，脑电图与患者脑梗死部位及发作时临床表现符合，排除了脑梗死面积增大导致脑部频繁放电。卒中后晚期癫痫发作患者需长期服用他汀类药物[6]，同时患者因脑内形成癫痫病灶需长期服用抗癫痫药物。尚无证据表明阿托伐他汀钙与丙戊酸钠存在药物相互作用，也没有阿托伐他汀钙使癫痫症状加重的文献报道。综上本例患者癫痫频繁发作可能与丙戊酸钠相关。

2.2 发病机制

VHE是丙戊酸钠长期使用以及过量服用时常见的不良反应。丙戊酸钠所致高氨血症的患病率为36.0%，其中43.2%的患者出现临床症状[7]。丙戊酸钠致高氨血症的机制可能为丙戊酸抑制N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamate，NAG）合成酶的活性，使NAG合成减少。NAG减少导致氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl phosphate synthetase-Ⅰ，CPS-Ⅰ）的活性被抑制，从而干扰尿素循环。另一种机制为丙戊酸通过ω-氧化代谢，合成2-丙基-4-戊烯酸，此代谢物损害CPS-Ⅰ，干扰尿素循环[8]。典型的VHE表现为易怒、躁动、嗜睡、昏迷、癫痫发作、食欲不振、恶心和呕吐等，但也可能与其他化合物有关[9]。丙戊酸钠经肝脏广泛代谢，但研究发现诊断为VHE的患者肝功能可能正常，本例患者AST、ALT值均正常，这与文献报道[10]一致。有文献[11]结果显示VHE患者血氨水平明显升高（174±184）μmol·L-1，而丙戊酸钠药物浓度可升高也可正常，因此对于肝功能正常的患者可以通过血氨水平判断。丙戊酸钠诱发脑病是多因素的，研究[12]表明氨可通过血脑屏障提高脑组织中氨水平，少数患者即使血氨水平正常或轻微升高，但脑氨浓度仍可能很高，进而抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取而产生脑病，导致潜在的谷氨酸介导的兴奋性毒性神经元损伤、脑水肿及癫痫发作。丙戊酸钠常见不良反应为血液系统、神经系统、胃肠系统、代谢异常等，少有癫痫加重的报道，大多数丙戊酸钠诱发脑病的病例均与高氨血症有关。此例患者自行加大丙戊酸钠用量与血氨浓度升高有时间关系，其丙戊酸钠浓度及血氨升高和脑电图结果均支持VHE的诊断。

2.3 治疗方法

VHE的主要治疗方法是停药，大多数患者在停药后1 d至数天后完全恢复。左旋肉毒碱适用于昏迷、高氨血症和丙戊酸钠浓度高的患者，该药与丙戊酸钠结合减轻对尿素合成的抑制作用，从而降低血氨浓度[13-14]。乳果糖是肝性脑病的一线治疗药物，代谢物乙酸和乳酸可降低结肠pH值，干扰肠黏膜对谷氨酰胺的摄取，从而降低氨的合成和吸收[7]。血液透析是快速降低血氨水平的有效方法，用于快速改善意识和中毒性丙戊酸钠高氨血症的治疗。本例患者在出现血氨升高、癫痫发作频率增加后立即停用丙戊酸钠，并给予醋酸灌肠降低血氨浓度，入院第二天血氨浓度恢复正常，癫痫未再发作。

综上，在高氨性或血氨轻微改变的VHE患者中，早期诊断和及时对症治疗与临床症状的缓解密切相关。测定丙戊酸钠血药浓度有助于临床辅助治疗。丙戊酸钠大剂量服用时，可出现伴有肌张力低下的昏迷，临床医生通常怀疑是丙戊酸钠过量致癫痫发作加重，易引起诊断延迟或误诊。因此，临床药师应掌握特殊人群中的抗癫痫药物不良反应，对于任何接受丙戊酸钠治疗、感觉器官改变的患者，建议关注丙戊酸钠脑病体征并及时处理，为患者用药安全提供有力保障。