黄李法自拟“脑瘤平”方治疗脑胶质瘤思路与经验

严诏贤 黄李法

胶质瘤是指起源于中枢神经系统中神经胶质细胞或支持细胞的神经上皮肿瘤，占所有颅内肿瘤的46%[1]。胶质瘤主要分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ～Ⅱ级为低级别胶质瘤，主要成分为少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤。Ⅲ～Ⅳ级为高级别胶质瘤，如胶质母细胞瘤（GBM）[2]。目前胶质瘤的治疗主要是手术治疗，术后联合放、化疗等综合手段以达到延缓病情发展的目的。而肿瘤位置的特殊性导致部分手术难度较大，血脑屏障的存在，使胶质瘤细胞对放化疗并不敏感。因此胶质瘤治疗的预后不理想，复发率仍较高，尤其是GBM，具有高致残率和致死率，其中位总体生存率仅为14～17个月[3]。黄李法教授系浙江省中医院神经外科主任，从事脑胶质瘤的中西医结合治疗近30 年，具有丰富的临床经验，擅于运用中西医结合的方式治疗脑胶质瘤，认为中医药改善脑胶质瘤患者临床症状、减少并发症、减缓病程发展具有独特优势。

1 中西医结合视角下探讨脑胶质瘤的病因病机

黄老师认为，脑胶质瘤细胞癌基因的强表达与失活，以及lncRNA 以及miRNA 等相关因子的异常表达归属中医之邪气、癌毒范畴；脑胶质瘤周围微环境的异常改变则由正气亏虚导致，并且随着病邪的入侵，患者常呈现夹湿、夹痰、夹瘀的病理状态。故胶质瘤患者既有正气虚导致的脏腑功能失调，脑窍失养，亦有邪气实所致的气机阻滞，痰瘀内停。

1.1 肿瘤周围微环境异常改变是培养脑胶质瘤的基础 肿瘤周围微环境是指由肿瘤周围的浸润免疫细胞、新生血管、相关成纤维细胞和细胞外基质等构成的一种病理环境，通过滋养等方式促进肿瘤细胞恶化，增加肿瘤细胞侵袭力，提高抗免疫作用及抗药物作用[4]。《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气距之。”气血阴阳失调导致机体清阳不升，浊阴不降，以致气血瘀结脑内，日久成积。中医认为，正气虚则营卫不合，易感而病，与现代医学免疫力功能低下相关，故黄老师认为，正气虚是导致肿瘤微环境异常改变的首要原因。正气虚则邪气入，故胶质瘤微环境中必定存在“邪气盛”的病理状态。脾胃为气血化生之源，脾主运化，乃三焦之中枢。脑胶质瘤患者常兼有脾胃虚的症状，脾虚则清气不升、浊气不降、气血津液运行不畅，时而久之，出现痰热瘀结，停于脑髓，以致邪生。黄老师认为外邪无外乎为痰凝、湿热、血瘀以及癌毒，与肿瘤微环境密切相关的则是痰湿热瘀。

湿邪具重浊、黏滞、弥漫等致病特点。肿瘤细胞的异常间质成分的大量沉积可理解为机体津液代谢失常，湿浊内聚的状态，如E-钙粘蛋白、Bcl-2 蛋白、各种蛋白酶等均参与了肿瘤的局部侵袭和转移。故瘤体周围多有一定程度的水肿，此为中医之“痰湿”。

在多通路途径的介导下，核转录因子NF-κB、转录激活蛋白（STATs）、缺氧诱导因子（HIF）等被激活，巨噬细胞聚集，各种炎性介质大量产生，加重促炎症反应。部分患者临床上可表现为低热状态，此属中医之“热”。

研究表明，恶性肿瘤细胞能够释放多种促血管生成因子，诱导血管内皮细胞不断增殖、分化，进而导致原有的血管不断通过出芽的方式长出新的血管[5]。新生血管是支持恶性肿瘤侵袭性生长的必要条件，通常表现为迂曲、扩张等形态，进而导致局部血流供应紊乱、积聚。临床表现或唇苔紫暗，或舌下脉络迂曲，此属中医之“瘀”。

1.2 表观遗传学变异是脑胶质瘤生长发育的重要条件 周仲瑛教授提出“癌毒”是肿瘤的特异性致病因子，是恶性肿瘤形成的必要条件[6]，黄老师认为“癌毒”无外乎气血痰湿的异常聚集，“痰热瘀毒”是恶性肿瘤中医辨证的核心病机。在表观遗传学中，DNA 甲基化、转录因子、lncRNA/miRNA 等的异常表达和相关通路的激活促进胶质瘤细胞的恶性行为[7]，归属中医之“癌毒”。

研究表明，miRNA 及lncRNA 参与表观遗传、DNA 损伤、细胞周期、下游靶基因的调节、以及信号转导等多种途径调控癌症的发展进程[8]。黄老师研究发现，转录因子（SP1）通过与lncRNA NCK1-AS1 结合影响miR-138-2-3p 和重组人TRIM24 蛋白（TRIM24）表达并激活Wnt/β-catenin 途径来促进神经胶质瘤细胞的恶性行为和肿瘤转移[9]。

miRNA 及lncRNA 等相关因子及P13k/Wnt/βcatenin 等通路介导了胶质瘤的发生发展，同时与肿瘤微环境密切相关，肿瘤周围微环境的典型表现为局部血液循环障碍、水肿以及巨噬细胞聚集的炎症反应[10]，与黄老师认为的气血阴阳失调，痰热瘀毒结于脑内的基本病机相一致。癌毒旺盛以及微环境下的湿热瘀毒的持续刺激，加之正气亏虚，合而为病。

2 脑胶质瘤中医论治要点

黄老师认为，该病是脑部的实质性病变。中医辨证多为虚实夹杂之证，且以邪实为主，只有邪去，方可正安。故提出扶正祛邪，重在祛邪的治疗思路，先祛邪，后扶正。黄老师认为，在正气尚耐攻伐的条件下，主张先行手术治疗以“祛邪”，再施以中药匡扶正气，疏通脑窍，祛除余邪，邪去则正自安。常采用固本培元，攻毒化瘀，软坚散结之法，选用具有抗癌攻毒散结作用的中药，配以活血通络、清热利湿之品，改善肿瘤水肿、淤血和炎症的微环境，以达到抑制肿瘤发生发展，延长生存期，改善临床症状的目的。

3 经验方“脑瘤平”组方分析

黄老师根据中医辨证论治理论和组方原则，经过长期的临床经验总结出治疗脑胶质瘤的经验用方——“脑瘤平”，临床应用取得满意疗效。“脑瘤平”由天龙、蜈蚣、全蝎、水蛭各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g 组成，属攻癌散结消癥之峻剂。全方以天龙为君药，天龙又名壁虎、守宫，杨仁斋言壁虎“亦犹蜈、蝎之性能进经络也……守宫祛风，不可不知”。主祛风，定惊、散结、解毒，因其性善走窜，断尾能生，尤善搜刮经络血管之风，故为君药；蜈蚣、全蝎、水蛭共为臣药，《医学衷中参西录》谓：“蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。性温有微毒，而专善解毒，凡一切疮疡诸毒皆能消之。”蜈蚣、全蝎相须为用，可增强全方祛风解毒散结之效，又能制约天龙咸寒之性；黄老师认为，胶质瘤周围新生血管是支持其侵袭性扩展的必要条件，破血通经尤为重要，而破瘀之力最强当属水蛭、斑蝥之属，然斑蝥力极凶且有剧毒，故用水蛭缓奏破瘀通经之效，四物皆为毒物，虽为下品，但对肿块、癥积实有疗效；再佐以薏苡仁、白花蛇舌草，清凉解毒，调补脾胃。《本草纲目》云：“薏苡仁，入脾、肾二经，健脾益胃，清热解毒，祛风胜湿，利水通淋。”使此方攻毒峻猛而不致于碍伤脾胃。综合全方，是为攻毒消癥，祛风定惊之良方。

4 “脑瘤平”组方成分药理研究

“癌毒”是恶性肿瘤的特异性毒邪，故治疗需辨病用药，选用抗癌解毒药物。药理研究表明，天龙具有显著的攻毒疗疮，活血化瘀及散结止痛作用，已被证实能够发挥抑制肿瘤增殖及侵袭转移，促进肿瘤细胞凋亡及免疫调节等多种作用[11]。张锡纯曾谓“水蛭破瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而瘀血默消于无形”。研究表明，水蛭的有效成分能抑制肿瘤细胞NF-κB 表达，减少细胞因子和炎症介质的释放，从而减慢肿瘤细胞增殖，延缓肿瘤发展[12]。动物实验，复方水蛭素可以明显降低胶质瘤细胞和小鼠移植瘤细胞p53、Ki267 及VEGF 表达，抑制肿瘤细胞的生长[12]。Ding 等[13]从蜈蚣中提取出的异喹啉生物碱1-2，可将胶质瘤U87 细胞的细胞周期阻滞在G0/G1 期。全蝎的主要活性成分为蝎毒，通过增强免疫功能和抑制DNA 方式治疗肿瘤，其明显的抗凝、抗血栓形成、镇痛、抗癫痫等药理作用在抗胶质瘤过程中起到一定的作用[14]。薏苡仁具有广谱的抗肿瘤作用，同时还有抗炎和提高机体免疫力的作用，治疗胶质瘤具有一定的辅助作用[15]。Zhang 等[16]发现白花蛇舌草注射液可以通过Akt/ERK 信号途径诱导胶质瘤细胞线粒体的凋亡，达到抑制胶质瘤生长，诱导其凋亡的作用。

5 病案举隅

患者俞某，女，34 岁，右额叶少突胶质瘤术后。患者2017 年2 月因突发头痛，诊断为脑胶质瘤。行手术切除，病理报告提示：右额叶少突胶质细胞瘤（WHO Ⅲ级），术后行放化疗治疗。2017 年5 月19日初诊，症见：头痛、头昏乏力，记忆力减退，肢冷，口干，晨起咳嗽有痰，痰白不易咳出，夜寐欠佳，无恶心呕吐及视物旋转，胃纳一般，便秘、小便可，舌胖大暗红，边有齿痕，舌下脉络青紫，苔白稍腻，脉沉细涩。诊断：脑胶质瘤术后。中医辨证：脾肾气虚、痰瘀交阻于脑。治宜益气健脾，祛风化痰，祛瘀散结。拟方：天龙、水蛭、全蝎、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g，黄芪15g，生晒参6g，姜半夏9g，川芎10g，白芷12g，白术15g，三棱9g，补骨脂10g，枇杷叶、浙贝各12g，酸枣仁15g，茯苓12g，甘草6g。二诊：患者精神可，诉头痛头晕较前减轻，咳嗽乏力明显好转，纳食较前增加，但服药后易出现腹胀不适等症状，夜寐可，舌胖淡苔白厚，脉沉涩。守前方，去枇杷叶、浙贝、酸枣仁、茯苓、甘草，加山药、海螵蛸各20g，百合12g，厚朴9g。三诊：精神可，易感疲劳，四肢不温，无头痛头晕，无恶心呕吐，胃纳可，夜寐安，大便溏，舌淡苔薄白，脉沉细。拟方：天龙、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草、黄芪各30g，附子9g，仙灵脾12g，川芎、红花各10g，白术15g，三棱9g，补骨脂10g，山药20g，麦冬、百合、当归各12g，厚朴9g，陈皮6g，吴茱萸5g，甘草6g。2018 年1 月26 日复查头颅MRI：右额肿瘤术后改变，周围未见明显强化灶，提示未见肿瘤复发。后于“脑瘤平”基础方上反复化裁，加减治疗数年，每6 个月定期复查头颅MRI。2020 年11 月9 日阅片2018 年1 月26 日头颅MRI 未见明显变化。治疗至今，患者未见肿瘤复发，目前已正常工作、生活。

按：该患者为青年女性，术后诊断为少突胶质细胞瘤。首诊时结合症状及舌脉，黄老师辨证为脾肾气虚、痰瘀交阻于脑。患者术后伤及正气，脏腑功能失调，脑失所养，加之痰湿、瘀血内停，故见头痛、头昏、记忆力减退；脾肾气虚，气血津液失于运化，故见肢冷乏力、咳痰、纳差便秘。处于正虚邪恋阶段，治疗应扶正与祛邪并行，故重用黄芪、生晒参、白术、补骨脂以扶正；川芎、白芷以祛邪止痛，并取其引经作用；半夏、枇杷叶、浙贝母化痰止咳；天龙、蜈蚣、三棱、薏苡仁、白花蛇舌草祛瘀解毒散结。二诊时患者部分症状改善，因脾胃虚弱，且部分虫药碍伤脾胃，运化司失，故服药后出现腹胀不适，予海螵蛸、山药、百合、厚朴顾护胃气，导滞通积。三诊患者症状明显改善，处于正虚邪少阶段，故以易感疲乏，四肢不温，脾虚便溏为主诉，未见明显头痛头昏等症状，故减少虫药，去全蝎、水蛭，加用黄芪、麦冬、附子、仙灵脾、吴茱萸以健脾益气，温肾助阳。