宫颈癌近距离放疗过程相关急性不良反应分析及研究进展

迟蕴博,张 宁,程光惠

(吉林大学中日联谊医院 放疗科，吉林 长春130033)

近距离放射治疗(Brachytherapy，BT)是各期别宫颈癌的重要治疗方式。在以往的研究中，学者关注的重点一般是BT后慢性放射性毒副反应发生风险，而关于BT过程中出现的急性不良反应却鲜有报道。宫颈癌BT过程常见的急性不良反应，包括麻醉相关副反应及施源器植入至取出过程的机械损伤、疼痛、出血、感染等[1-3]。此类急性不良反应发病急、时间短、需要立即处理，且部分不良反应具有隐匿性的特点。随着高剂量率近距离放射治疗(high dose rate brachytherapy，HDR-BT)在发展中国家的普及，BT过程相关急性不良反应得到临床工作者进一步关注。急性不良反应处理不当，会引起总治疗时间的延长，进一步导致宫颈癌局部控制率下降[4]，而子宫穿孔等急性不良反应，与宫颈癌患者总生存期明显相关[5]。根据急性不良反应产生的原因，采取相应的处理措施，可提高患者依从性，保证治疗顺利实施，改善患者预后。因此，本文针对宫颈癌BT过程中常见急性不良反应进行了系统的综述与分析，以期为临床医师提供参考。

1 麻醉相关副反应

根据一项对妇科癌症研究组(the Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG)近距离放射治疗(brachytherapy，BT)现状的实践调查，发现97%调查者的患者在BT过程中接受了麻醉镇痛[6]。BT过程中，常见麻醉方式包括全身麻醉和局部(区域)麻醉。

关于BT过程中相关副反应的发生率，Lim等[7]报道不良反应发生率为15.5%(13/84)，其中7例为1级恶心及排尿困难，5例2级尿路感染及膀胱炎，仅有1例3级癫痫发作。在妇科BT中，选择及应用全身麻醉或局部麻醉是许多近距离治疗团队研究的重点[8-9]。相比局部麻醉和镇静，全身麻醉在宫颈癌BT中伴发更多的并发症，且各类并发症的发生率也明显增加，Lim等[7]研究中有92.3%(12/13)麻醉相关副反应与全麻相关。Lanciano等[10]研究中发现老年患者和腰麻/硬膜外麻醉与围手术期发病率增加有关；年龄越大，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)给出的分级越高，发生需立即移除施源器的严重并发症的患者数量越多。因此，BT过程中接受全麻/腰麻/硬膜外麻醉者及老年宫颈癌患者均是麻醉不良反应的高发

人群。

2 疼痛

宫颈癌BT操作中患者需依次经历：留置导尿管、施源器放置、施源器固定、阴道填塞、模拟定位、靶区勾画与计划制定、BT实施及施源器取出等过程。尽管给予麻醉，患者在BT的不同阶段依然出现不同程度的疼痛，Wiebe等[11]发现患者在施源器植入、转移至模拟定位床及施源器取出时疼痛评分最高。

BT过程中疼痛的发生率方面，部分学者做了相关研究，Lanciano等[10]报道其接受ICBT的患者于治疗过程中，近40%患者主诉疼痛；而Wollschlaeger等[12]研究中仅有0.6%的患者出现疼痛，产生如此巨大差异的原因与BT过程选择何种麻醉方式密切相关，Lanciano等[10]研究中主要使用患者自控式吗啡泵，而Wollschlaeger等[12]研究中有88%的患者依赖口服药物阵痛。因此，合理地选择麻醉方式是无痛BT的先决条件。

3 出血

出血一般发生于施源器取出的过程中，插植针数较多时出血症状更为明显，亦可伴发于其他器官损伤时，如子宫穿孔、膀胱穿孔、直肠穿孔、阴道撕裂等。Fokdal等[1]报道24例宫颈癌患者在48次BT中共使用237根插植针，插植过程中仅发生1例需要输血的严重出血。Bahl等[13]研究中入组了接受外照射(external beam radiotherapy，EBRT)及BT宫颈癌患者206例，此部分患者共接收602次BT，仅有2例出现明显出血。Walter等[14]报道10例宫颈癌患者，在接受组织间插植的过程中无出血发生。Nomden等[15]研究中20例局部晚期宫颈癌患者，在20次BT中共使用51根插植针的条件下未发现穿孔、出血或其他不良反应(临床或影像上)。可见，BT过程中，即使在使用较多插植针的情况下，也较少出现严重出血事件。涉及插植近距离放疗的患者，临床医师及物理师应提前行预计划，尽量避免实际操作过程中的无效插植及反复插植以减少出血等相关并发症。

4 发热/感染

一般来说，宫颈癌患者进行BT时，发热/感染的发生率较其他并发症高，Gupta等[16]报道发生率为2.47%，但对于坏死严重，宫颈阴道合并感染时，感染/发热的几率明显增加。Nielsen等[17]回顾性分析了共计32次插植近距离治疗流程及所发生的相关副反应，所有流程中出现2次发热/感染(6.25%)。Wollschlaeger等[12]报道，发热的发生率为14.7%，占所有急性并发症的57%。此外，Davidson等[18]报道会阴部感染是最常见的宫颈癌插植相关副反应之一。总之，发生感染后必须及时控制，以免延长治疗时间。

5 子宫穿孔

宫颈癌ICBT施源器植入过程中，最主要的并发症是子宫穿孔。在宫腔操作时发现患者突然下腹痛、探宫腔已超过正常深度而无宫底感或阻力突然消失时，应考虑为子宫穿孔。子宫穿孔的高危因素：年龄>60岁；EBRT后纤维化；既往宫颈手术，如宫颈锥切术；宫颈口狭窄；宫颈形变及病灶受侵范围大；子宫位置不正，如前倾前屈、后倾后屈等都会增加子宫穿孔发生几率或影响施源器的放置[5,19-20]。Jhingran等[5]指出尤其是既往行锥形活检的早期别老年宫颈癌患者更易发生子宫穿孔，作者认为老年女性行在锥形活检后数周内，萎缩的宫颈易粘连在一起，阻塞宫颈口，使后续宫腔探查变得困难，增加子宫穿孔几率。可见，伴有子宫穿孔高危因素者及老年宫颈癌患者是BT操作者的注意对象。

子宫穿孔发生率易被低估，文献报道无影像引导下进行ICBT者，子宫穿孔率为2-14%[21-22]，施源器植入后计算机断层扫描(computed tomography，CT)发现的隐匿性的子宫穿孔发生率高达10.0-13.7%[21,23]，穿孔部位常位于子宫前壁、后壁，且常存在宫腔管植入深度过短、过长或植入子宫壁肌层等情况。Gupta等[16]报道其研究中在CT扫描前发现完全性子宫穿孔及部分子宫穿孔的发生率分别为0.73%、0.38%，CT扫描后发现的完全性子宫穿孔及部分子宫穿孔的发生率分别为1.38%、6.46%。出现子宫穿孔治疗上采用了保守治疗、输血、经腹子宫切除术/髂内动脉结扎及部分肠切除术，但仍有15例患者出现死亡，均为完全性子宫穿孔者，死亡原因考虑子宫穿孔后肠损伤引起脓毒症(8人)，腹膜内出血(4人)。因此，子宫穿孔是BT过程中需临床工作者极度重视的严重并发症。

子宫穿孔常引起腹盆部不适或疼痛、感染、出血，甚至发生腹膜种植性转移[24]或治疗延时，显著影响患者的预后及生存。当发现子宫穿孔时，应立即停止操作、严密观察、预防感染、严禁反复试探宫腔。Jhingran等[5]在研究Ⅰ-Ⅲ期宫颈癌围手术期并发症时发现：子宫穿孔是唯一与疾病特性生存率(disease-specific survival，DSS)相关的并发症，出现子宫穿孔者的DSS显著低于未穿孔者。无法识别的潜在子宫穿孔，将导致宫腔管附近的危及器官(organs at risk，OARs)受量过高，引起急性或晚期胃肠道及泌尿生殖系统放射性副反应，术后CT扫描可更加有效地辅助子宫穿孔的检出，推荐术后常规辅以CT扫描。无论是部分性子宫穿孔还是完全性子宫穿孔，一旦发生，应立即行超声(ultrasound，US)或CT检查[16]。

Jhingran等[5]认为若患者行EBRT时，每周探查宫颈管，可以减少宫颈瘢痕形成和随后穿孔的风险。文献报道，应用US引导施源器的放置时，子宫穿孔率仅为0.9-1.4%[25-27]，显著低于无影像引导者[21-22]，且未出现膀胱、直肠的穿孔[27]。因此，推荐US引导下植入宫腔管，这可有效地减少子宫穿孔的发生。术前核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于判断宫腔管的位置，以便于术中探查宫腔管，也可显著降低子宫穿孔发生率。

6 阴道穹隆或阴道撕裂

在行宫颈癌ICBT，放置腔内施源器时，阴道狭窄或阴道弹性不佳者，可由于阴道施源器尺寸过大、操作粗暴，造成阴道穹隆或阴道裂伤。Jhingran等[5]认为阴道撕裂更易发生于高龄患者，并认为与肿瘤分期无相关性。在其研究中Ⅰ-Ⅲ期宫颈癌患者，<60岁与≥60岁患者相比，阴道撕裂发生率分别是0.17%、0.19%。阴道萎缩和解剖变形均可能会增加老年妇女阴道撕裂的可能。

阴道穹隆或阴道裂伤发生率较低，Lanciano等[10]报道91例子宫颈癌和4例子宫内膜癌患者行标准化施源器的植入时，仅出现1例阴道撕裂。Corn等[22]在US引导下，对20例宫颈癌患者行143次腔内施源器植入，评价急性并发症时仅发现2例阴道撕裂。Gupta等[16]报道阴道穹隆及阴道裂伤的发生率分别为0.14%、0.11%，其中2例患者进行了阴道穹隆部的缝合处理，其余患者均进行保守治疗，治疗后均愈合。

因此，对于阴道狭窄或阴道弹性不佳的患者，选择适宜大小的施源器，如标准化施源器；若仍不能满足治疗的需要，则可选择自制施源器，如3D打印施源器，进行个体化近距离治疗。同时，需加强对老年宫颈癌患者的关注。

7 插植针对周围脏器的损伤

对于局部晚期宫颈癌，遇以下情况需考虑组织间插植近距离放疗：(1)肿瘤体积大、EBRT后消退不佳；(2)小体积肿瘤但肿瘤位置偏心，肿瘤位置远离宫腔管解剖腔隙；(3)肿瘤形态不规则；(4)单纯ICBT覆盖不完全者[1,15,28]；(5)靶区与OARs相对位置不佳，如OARs紧邻施源器[1]等；(6)宫旁、尿道旁受侵；(7)宫颈癌放疗后复发。Kirisits等[28]指出插植针的尖端(约6 mm)不可载源，为了达到更好的剂量覆盖，插植深度往往超出肿瘤表面。因此，这必然增加BT过程中插植针植入直肠、膀胱的风险。

Beriwal等[29]应用经腹壁超声(transabdominal ultrasound，TAUS)实时引导组织间插植近距离放疗，发现有13%(2/15)出现肠道、膀胱穿孔。而Erickson等[30]在未使用经直肠超声(tansrectal ultrasound，TRUS)引导的情况下，插植后CT确认的肠道、膀胱的穿孔率32%(8/25)。Nomden等[15]及Sharma等[31]研究中，对收治的局部晚期宫颈癌患者行US引导的BT，均未发现穿孔、出血或其他不良反应。Weitmann等[32]报道了US引导的BT在妇科恶性肿瘤治疗后阴道复发的患者23例的应用结果：治疗中未出现肠穿孔，仅有4例膀胱穿孔合并无需输血的暂时性肉眼血尿。可见，涉及插植的操作引起膀胱或直肠受损的风险差异较大，这种现象可能与操作者的经验、是否充分地术前评估及是否接受影像引导密切相关。

Fokdal等[1]认为其研究中US引导的组织间插植近距离放疗副反应发生率较少的原因之一在于：US影像引导有效地辅助了医师对插植针的操控。US可清楚显示病灶及宫旁受侵范围，能实时引导插植针的植入，指导进针方向，推荐在组织间插植近距离放疗中考虑US引导的使用，这样可以有效减少插植针植入危及器官内的风险。施源器植入后的影像扫描，如US、CT，有助于识别已插入周围正常组织的施源器，此时应调整施源器位置或计划及治疗时不载源，以减少对正常组织的放射损伤。因此，除充分的术前评估以及预计划的设计外，影像引导是降低周围脏器损伤的必要措施。

8 深静脉血栓

深静脉血栓(deep-vein thrombosis，DVT)是指血液非正常地在深静脉内凝结，属于下肢静脉回流障碍性疾病。血栓形成大都发生于制动状态，亚洲人发生深静脉血栓较西方人群少。Dusenbery等[33]及Corn等[22]分别报道其研究中深静脉血栓发生率分别为1.2%、1%，Gupta等[16]报道为0.37%，并进行保守处理。Petereit等[34]报道宫颈癌和子宫内膜癌患者中位近距离治疗手术时间分别为133 min和160 min，患者在整个手术过程中均处于制动状态的截石位。Gupta等[16]报道妇科肿瘤近距离治疗中位数手术时间约为100 min。这种长时间制动状态可能是导致深静脉血栓发生的原因。

在BT过程中，充足的术前准备及提前预设计划，可有效地降低手术时间，进而降低深静脉血栓发生的可能。术前给予DVT预防治疗，也是降低DVT发生的另一种策略。

9 危及生命急性并发症

危及生命并发症主要是心血管疾病和血栓栓塞事件及围手术期的急性并发症，如心肌梗死、脑血管意外、心衰、房颤等。Wollschlaeger等[12]报道接受低剂量率近距离治疗(low dose rate brachytherapy，LDR-BT)的128名患者中，未出现危及生命的并发症，仅有1例患者出院时被诊断肺栓塞。相反，Dusenbery等[33]记录危及生命的并发症发生率高达6.4%。Wollschlaeger等[12]研究中入组患者未合并心衰或心肌梗死等并发症，而Dusenbery等[33]入组患者构成包括子宫内膜癌、阴道癌合并多发系统性疾病的老年患者，这是导致二者差异大的可能原因。此外，Dusenbery等[33]入组患者未给予皮下肝素和压缩袜预防动脉栓塞事件的发生。Lanciano等[10]通过多因素分析，认为年龄是唯一影响围手术期副反应发生的因素，年龄越大，副反应发生率越高。因此，充分评估患者术前状态，尤其伴发其他系统疾病的老年患者，及时给予干预措施，可有效地降低危及生命的并发症的发生率。