SGLT-2抑制剂对2型糖尿病大血管保护作用的研究进展

刘雪凤 谭丽艳 徐洋海

佳木斯大学附属第一医院内分泌科，黑龙江佳木斯 154000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）利用缺陷引起的。我国糖尿病发病呈现患病人数基数大，患病率高等特点。根据国际糖尿病联合会估计，2019年全球20～79岁的成年人中有4.63亿患有DM，预计至2045年该类人群可达7亿[1]。而2015—2017年中华医学会内分泌学分会在全国31个省进行调查，发现我国18岁及以上年龄人群中糖尿病患病率达11.2%[2]。DM有多种分型，其中以2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为常见，约占90%以上[3]。而在这些T2DM患者中，对患者生存质量影响最大的就是疾病的相关并发症。其中DM慢性并发症最常见的是糖尿病血管并发症（diabetic vascular complications，DVC）。据统计，DM患者DVC的患病风险是非DM患者的2～4倍，且该类疾病已成为DM患者的主要致死致残原因[4-6]。DVC以全身血管损害为主要特点，分为大血管并发症（主要累及心脏、脑、肾、下肢血管）、微血管并发症（主要累及眼、肾、神经及性腺），其中以大血管并发症致死致残率更高，占DM患者死亡总数的60%～70%[7]。因此，积极防治DM大血管病变是改善糖尿病患者预后的当务之急。

DM大血管病变本质上的变化是人体大中血管的动脉粥样硬化性闭塞，表现为大中血管动脉粥样硬化，动脉壁中层钙化，内膜纤维增生，管腔继发性变窄。动脉粥样硬化主要发生在诸如胸腹主动脉、颈总动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等大动脉血管。血管病变部位中以动脉分叉开口处病变最为严重。出现这种情况的原因可能是由于血流在分叉处易形成涡流，引起血流瘀滞，形成血栓，导致血管远端的闭塞，造成血管的损伤；另外反复的血流冲击也会引起局部血管内皮损伤，造成血管功能及结构的改变。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose synergistic transporter protein-2，SGLT-2）抑制剂，作为一种新兴的降糖药物，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。近几年的许多研究发现SGLT-2抑制剂在降糖的同时，能够通过多种不同的途径对体内的大血管产生保护作用，从而延阻了糖尿病血管并发症的发生。本文将系统性阐述SGLT-2抑制剂对于体内重要的大中血管的保护作用。

1 SGLT-2抑制剂对心血管的保护作用

研究表明，T2DM患者心血管并发症的发生率是非T2DM患者的3～5倍[8-10]。那么高血糖是如何影响糖尿病心血管并发症的发生的呢？目前认为在高血糖作用下，心肌细胞摄取葡萄糖的能力会增加，造成心肌耗氧增加，增大心肌负担，引起心肌肥厚。而在使用SGLT-2抑制剂后，心肌细胞能量代谢方式发生改变，心肌细胞会转而增加脂肪的利用，增加对脂肪的氧化，减少对心肌细胞内葡萄糖的依赖。另外脂肪氧化产生的酮体直接被心肌利用，不仅会改善心脏氧化应激，增加细胞内ATP氧化能量供应，增加心脏工作效率，还能减少线粒体氧化应激，稳定细胞膜电位，降低糖尿病心血管恶性心律失常的发生率[11]。不仅如此，SGLT-2抑制剂还具有减少组织间液的作用，并通过增加尿钠所致的渗透性利尿作用直接降低回心血量，降低血压，减少心室前及后负荷，降低冠脉充盈的外在压力，保障了心室舒张功能。另一方面，SGLT-2抑制剂的使用不会诱发交感神经的代偿性激活所导致的继发性冠脉收缩反应，从而避免了因交感神经兴奋导致的冠脉缺血反应[12]。除此之外，Chilton等[13]研究发现，T2DM患者使用恩格列净后脉压差较空白对照组降低的更加明显，且动态动脉硬化指数也更低。这也说明SGLT-2抑制剂可以抑制心脏血管动脉粥样硬化，改善心血管功能。另外SGLT-2抑制剂能通过降低血压的方式来发挥其保护心血管的作用。Vasilakou等[14]的荟萃分析结果表明，临床患者使用达格列净后其收缩压及舒张压均出现了不同程度的下降，其中收缩压平均下降的幅度更大。在另一项为期102周的临床试验中：与基线相比，服用达格列净24周及102周后，收缩压及舒张压均出现不同程度下降，且短期服用达格列净的降压效果更为显著。通过分析，达格列净的服用引起了渗透性利尿，促进体内水钠的排泄，降低了心脏的后负荷，减轻了心脏血管负担。最新的研究发现，SGLT-2抑制剂还可以通过降低血液中的尿酸水平发挥抑制冠脉粥样硬化的作用[15-17]，这也为其在临床上的应用提供了理论上的支持。

2 SGLT-2抑制剂对肾血管的保护作用

糖尿病肾病的主要特征是大量蛋白尿、肾小球高滤过及间质纤维化等。应用SGLT-2抑制剂依帕列净治疗的糖尿病患者试验证实，与其基线水平相比，使用依帕列净治疗的患者GFR、有效肾血浆流量、肾血流量均较使用前降低[18]；且同安慰剂组相比，依帕列净组患者肾脏超滤和尿蛋白均减少[19]。另外研究发现SGLT-2抑制剂可减少肾小管对Na+重吸收，增加致密斑处的Na+，恢复管球反馈，引起入球小动脉收缩，降低囊内压，从而降低GFR，减轻肾脏负担；不仅如此SGLT-2抑制剂还会减少肾小管上皮细胞Na+/K+泵ATP消耗，改善肾脏缺氧[20]。除此之外，SGLT-2抑制剂在增加肾脏对葡萄糖排泄的同时，也会促进肾脏对水的排泄，降低血容量，减轻肾脏的负担[21]。小鼠研究发现，在T2DM小鼠模型中，使用达格列净组小鼠肾内血管紧张素含量较空白对照组低，且肾组织标本内单核/巨噬细胞的浸润也较空白对照组轻。试验结果支持SGLT-2抑制剂可以减轻肾脏氧化应激、炎症和纤维化，对肾脏及其血管产生了保护作用[22]。而且SGLT-2抑制剂会使肾小管局部葡萄糖浓度升高，促进肾小管细胞顶端膜上的尿酸-葡萄糖的交换。大量的尿酸经由肾小管排泄，血中的尿酸水平下降。众所周知，尿酸是糖尿病肾血管病变的独立危险因素。因此SGLT-2抑制剂通过该途径间接预防了糖尿病肾病的发生[23]。

3 SGLT-2抑制剂对其他大血管的保护作用

T2DM患者高血糖水平状态会改变红细胞膜脂蛋白成分，降低红细胞的悬浮稳定性及可塑变形性，造成血液黏滞度升高，加重血栓斑块形成风险；同时T2DM患者的体脂分布异常，引起血清瘦素水平升高，诱发颈动脉内膜中膜复合体厚度升高，促进动脉粥样硬化的发生和发展[24]。李英群等[25]的达格列净联合丁苯酞治疗糖尿病合并急性脑梗死患者的研究中发现达格列净+丁苯酞组较对照空白组的血液黏滞度明显降低，且血糖、血脂水平也较对照组更低，脑血管血流动力学改善明显。唐凤亮等[26]的研究则发现T2DM患者在使用达格列净后颈动脉内膜中层厚度较前变薄，其血管病变程度较前改善，同时达格列净通过降低血糖、血脂及血压，进一步改善动脉粥样硬化的程度。与此同时，Clifford等[27]的多中心双盲对照性研究中，T2DM患者使用达格列净24周治疗后，血浆高密度脂蛋白-胆 固 醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）较用药前升高，低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）发生降低，从而降低了周身大动脉粥样硬化发生的风险。为糖尿病血管并发症的预防提供理论上的支持。总之，SGLT-2抑制剂对于颈动脉及脑部动脉血管的保护作用是可见的。

在分子层面上，P62作为一个影响细胞自噬的衔接蛋白为人所知，它可以通过介导不溶性蛋白聚集体的自噬清除来延缓衰老过程[28]。Chen等[29]的研究证实达格列净的使用会增加细胞内P62的表达，促进细胞自噬清除keap1蛋白，增加Nrf2蛋白减轻细胞炎症反应、氧化应激及细胞凋亡，并改善血管内皮细胞的功能障碍，达到保护大血管延缓血管病变形成的作用。另外在雷梓曦[30]的大鼠实验中，达格列净的干预减少糖尿病主动脉组织中自噬蛋白Beclin-1的表达，抑制了Beclin-1-Bcl-2复合物的形成，同时该干预上调细胞内Bcl-2样蛋白的表达，双方面共同作用下抑制血管内皮细胞凋亡。

综上，SGLT-2抑制剂对全身大血管的保护作用是明确的。但遗憾的是，临床上SGLT-2抑制剂同下肢大动脉血管的相关性研究仍是一片空白，这方面尚需要各位临床工作者进一步的补足。