胰岛素自身免疫综合征的超高龄患者发生高渗糖尿病昏迷1例诊治体会

刘倩倩 谷昭艳 马丽超 卢艳慧 刘敏燕 李春霖 龚燕平

解放军总医院第二医学中心内分泌科，北京 100853

高血糖高渗状态（hyperglycemic hyperosmolar status，HHS）[1]是糖尿病严重急性并发症之一，常见于2型糖尿病老年患者，其临床以严重的高血糖、高血钠、脱水及有效血浆渗透压显著升高为特征，而无明显的酮症酸中毒表现，伴有不同程度意识障碍或昏迷，即非酮症高渗糖尿病昏迷（nonketotic Hyperosmotic diabetic coma，NHDC）。HHS较 糖 尿病酮症酸中毒起病隐匿，从开始发病到意识障碍需1～2周，其死亡率高于糖尿病酮症酸中毒[2]。糖尿病高渗昏迷需要立即开始胰岛素治疗。外源性胰岛素自身免疫综合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）近年来报道增加[3-5]，主要是指糖尿病患者长期使用胰岛素导致机体产生胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）的一组临床综合征，包括血糖波动大、严重胰岛素抵抗及无规律低血糖等。胰岛素自身免疫综合征可参考以下诊断标准：①糖尿病患者使用外源性胰岛素一段时间后出现反复夜间及餐后晚期低血糖；②血中免疫活性胰岛素浓度显著升高，远远超过C肽升高的倍数，呈胰岛素、C肽分离现象；③ IAA阳性；④排除其他原因的低血糖。此类患者不能再继续使用胰岛素，通常需要更换为口服药物治疗。两者在治疗上相互矛盾，目前未见EIAS、HHS同时发病的诊治报道。本文报道1例罕见超高龄外源性胰岛素自身免疫综合征患者，发生高渗糖尿病昏迷的过程及诊治经过，旨在为此类治疗矛盾的患者提供诊疗思路。

1 临床资料

患者男，105岁，因“血糖升高47年余，进食水少1周，精神差2 天”于2021年2月21日入院。患者1971年10月诊断为2型糖尿病，开始生活方式干预。1990年因血糖控制欠佳，开始加用口服降糖药物，先后服用多种降糖药物。2006年6月因血糖控制不佳，先后应用门冬胰岛素、门冬胰岛素30治疗。2016年5月住院期间查胰岛素水平升高明显，反复出现无明显诱因低血糖，查胰岛素自身抗体阳性（IAA+），胰岛细胞抗体（insulin cell antibody，ICA）及抗谷氨酸脱羧酶抗体（antibody against glutamate decarboxylase，GAD）阴性，考虑存在EIAS，停门冬胰岛素制剂，改用口服制剂但血糖控制欠佳。2018年因类天疱疮开始激素治疗，血糖升高明显，复查胰岛素相关抗体均为阴性，开始尝试多种胰岛素制剂的治疗。目前降糖方案为赖脯胰岛素8iU/早餐前、8iU/午餐前、赖脯胰岛素50 8iU/晚餐前,皮下注射，监测血糖波动在10～15 mmol/L。患者近1周进食、水较差，2021年2月19日起逐步出现精神萎靡、神情淡漠，不伴有发热、头晕、胸闷、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛等不适。2月21日出现嗜睡就诊于我院急诊，生化提示血钠162 mmol/L、葡萄糖17.80 mmol/L、钾 4.17 mmol/L、尿素氮32.1 mmol/L，提示高渗状态（渗透压382.24 mOsm/L，有效渗透压 350.1 mOsm/L），尿酮体阴性。为改善高渗昏迷及调整血糖，急诊以“高渗糖尿病昏迷”收入院。病程中无“三多一少”症状，无酮症酸中毒。近年来出现视力下降及视物模糊，无视野缺损，因白内障严重不能行眼底检查，未诊断糖尿病视网膜病变。无体位性晕厥，无腹泻便秘交替，无夜尿增多，无肢体发凉、麻木及疼痛，无走路踩棉花感。

既往史：高血压病病史50余年，曾口服苯磺酸氨氯地平治疗，现已停药，血压控制在110～130/50～70 mmHg。冠心病史40年，曾服用阿司匹林，目前口服单硝酸异山梨酯缓释片，病情稳定，无心绞痛发作。慢性肾功能不全病史15年，曾服用开同、金水宝等药物治疗，入院前已停用。血脂紊乱病史13年余，目前依折麦布片10 mg/d、阿托伐他汀钙10 mg/晚治疗。2018年诊断类天疱疮，使用激素冲击治疗，之后维持甲泼尼龙2 mg/d。甲状腺功能减退病史6年，目前服用优甲乐25 μg/早。2018年3月左下肢深静脉血栓形成，部分不除外亚急性血栓，口服利伐沙班5 mg/d、舒洛地特250 μ，1天2次治疗，出院后因大便带血停用利伐沙班。另有高尿酸血症、甲状腺结节、骨质疏松、脂肪肝等病史多年，目前均稳定。

入院检查：体温：36.3℃，脉搏：79次/min，呼吸：18次/min，血压：91/58 mmHg，脉氧100%。嗜睡状态，查体欠合作。全身皮肤干燥，弹性差，四肢皮肤可见散在色素沉着。双肺未闻及明显干湿性啰音。心音遥远，心脏听诊各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张。左侧足背动脉搏动未触及，右侧足背动脉搏动尚可。血常规：血红蛋白：99 g/L，白细胞计数：9.26×109/L，中性粒细胞比例0.812，淋巴细胞比例0.127，C反应蛋白：4.48 mg/dl。尿液常规：尿比重1.013，尿糖300 mg/dl，尿蛋白30 mg/dl，尿酮体试验阴性，尿白细胞8～15/HPF，尿红细胞检查1～5/HPF。血气分析：pH 7.393，乳酸1.7 mmol/L，PaO275.6 mmHg，PaCO230 mmHg，实际碳酸氢根测定17.9 mmol/L，剩余碱测定-6.1 mmol/L。急诊生化：葡萄糖17.8 mmol/L，钾4.17 mmol/L，钠 162 mmol/L，肌红蛋白定量3834 ng/mL，肌酸激酶241 U/L，肌酸激酶同工酶25.5 U/L，肌钙蛋白Ⅰ 0.115 μg/L，乳酸脱氢酶313 U/L，尿素氮32.1 mmol/L，肌酐286 μmol/L，血清尿酸724 μmol/L，脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1804 pg/ml，eGFR 18.65 ml/min。凝血功能：血浆D-二聚体 15.51 μg/ml；余指标均在正常范围。心电图：窦性心律；完全性右束支传导阻滞；心电轴左偏；异常q波（V1）；房性早搏。超声心动图：未见明显节段室壁运动障碍；左室收缩功能正常；LVEF 65 %。双下肢静脉超声：双下肢大隐静脉近心段、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉部分及左侧股深静脉管壁增厚，最厚处约2.1 mm，管腔内可见偏强回声充填，仅部分节段可见纤细血流信号通过。肺CT考虑存在双肺慢性炎症。

诊断：1.高渗糖尿病昏迷；2.2型糖尿病；3.急性肾损伤；4.双下肢深静脉血栓；5.外源性自身免疫性胰岛素综合征；6.双肺慢性炎症；7.高血压病2级 极高危；8.冠心病 稳定型心绞痛；9.慢性肾功能不全 CKD4期；10.血脂紊乱等。

诊疗经过：①胃管+静脉双通路补液，第一个12 h补液2000 ml（胃管500 ml），之后36 h补液4000 ml（胃管1500 ml，静脉2500 ml），之后维持在每日入量2500 ml左右；第一日尿量在800 ml，第二日尿量在1380 ml，之后尿量维持在2000 ml/d左右；第3日血渗透压降至321.28 mOsm/L，3月2日后维持在300 mOsm/L左右(见图1B）。②在使用小量激素甲泼尼龙片（法玛普强BE 进口药物注册证号：H20150245，规格：4 mg×30）（2 mg/d）的情况下进行了胰岛素治疗，普通胰岛素（苏万邦生化，国药准字：H10890001，规格：1 iU×400）以4 μ/h泵入，血糖下降至13 mmol/L后开始使用5%葡萄糖持续输注。3月2日开始皮下注射赖脯胰岛素（礼来苏州，国药准字J20100005，规格：1 iU×300）降糖治疗，并根据血糖调整，目前使用赖脯胰岛素4 iU～6 iU～6 iU/三餐前，血糖维持在8～12 mmol/L。见图1A。监测患者血胰岛素水平，未见明显异常增高。见图2。③治疗的同时经过口服和静脉积极补钾，使血钾水平维持在4 mmol/L左右。④对于高龄患者的各项合并疾病进行积极治疗：入院查D-二聚体升高，血管超声提示下肢深静脉血栓，给予达肝素钠（法玛西亚SE 进口药物注册证号：H20170037 ，规格： 5000 iU）2500 iU，1天2次，出现结膜出血、便潜血弱阳性，减量为1250 iU，1天2次，维持D-二聚体在较低水平（见图1D）；急诊血常规、肺CT考虑存在双肺慢性炎症，给予美罗培南（国药准字J20140170；规格：0.5 g）0.5 g/12 h抗感染治疗2周；在补液扩容基础上，给予改善微循环、肾脏保护的中药等对症治疗后，肌酐水平迅速恢复至以往平均水平（见图1C）；给予营养支持，提高白蛋白水平。

图1 患者诊治过程中各项重要指标的变化曲线

图2 患者诊断胰岛素自身免疫综合征后的胰岛素波动曲线

患者2015年发现血胰岛素＞800 μU/ml，IAA阳性，ICA和GAD阴性，停用胰岛素治疗，尝试使用格列喹酮、瑞格列奈、利格列汀和糖苷酶抑制剂等药物，血糖控制效果均欠佳，胰岛素维持在400 μU/ml左右。2018年患者因类天胞疮使用激素治疗期间，使用激素治疗，胰岛素水平明显下降，维持在30 μU/ml左右，复查IAA转为阴性，因此在使用激素治疗的同时开始使用胰岛素治疗。此次患者在使用小剂量激素（2 mg/d）的情况下进行了胰岛素治疗，血胰岛素水平在40 μU/ml左右。

2 讨论

高血糖高渗状态是老年糖尿病患者严重急性并发症之一，死亡率高，需要立即开始胰岛素治疗，而外源性胰岛素自身免疫综合征患者使用胰岛素受限。遇到同时有两种疾病的患者该如何处理是一个临床难题。本例患者不仅同时有两种疾病，并且超高龄，合并多种基础疾病，治疗中还存在补液与心衰、抗凝与出血等多种治疗矛盾，是一个罕见的临床病例。

2.1 高渗糖尿病昏迷的死亡率高、误诊率高

患者超高龄、以“精神差”为主要临床表现就诊；糖尿病史47年，曾依靠胰岛素治疗15年，说明胰岛功能较差；此次入院前有感染和水摄入过少，急诊测静脉血糖高、高渗状态明确、血压低、尿量减少，无酸中毒；因此虽然血糖未达到高渗昏迷诊断标准33.3 mmol/L，NHDC仍是可以诊断的。NHDC好发于2型糖尿病老年患者，国内外多个指南都制定了标准的治疗规范[1]。该病患者通常本身基础疾病复杂，且该病前驱症状到典型症状时间多需要1～2周时间，易被其他疾病及症状掩盖，导致误诊率高，诊治不及时，病死率高。一项临床研究显示[7]，高渗性非酮症糖尿病昏迷的病死率为25%，误诊率高达75%。误诊时间越长，患者机体脏器受严重高血糖、脱水、低血容量、电解质紊乱、高渗状态等损伤越严重，这也是临床上导致高渗性昏迷死亡率高的主要原因。所以早期诊断是提高本病抢救成功率的关键，对于临床上原因不明的严重脱水和进行性意识障碍、休克及昏迷均应考虑到本病[8]。

2.2 有胰岛素自身免疫综合征患者的急诊胰岛素使用

胰岛素自身免疫综合征患者胰岛素与IAA可逆性结合[9]，在空腹状态下，胰岛素浓度低，IAA未饱和。在摄入食物或血糖水平升高时，胰岛β细胞产生胰岛素，与1AA结合，从而使胰岛素不能发挥作用，导致餐后高血糖出现。这一情况会促使机体产生更大量的胰岛素以应IAA阻断作用[10]。当胰岛素分泌超过IAA的结合能力，加上不稳定1AA-胰岛素复合物释放，会导致大量胰岛素释放入血引发低血糖。而此时低血糖抑制C肽分泌，呈现出C肽与胰岛素分离的状态[11-12]。针对胰岛素自身免疫综合征的治疗主要以避免低血糖发生[13]，减少胰岛素抗体产生为主，通常需要停用胰岛素。该患者既往病史中有胰岛素自身免疫综合征，多次查血胰岛素＞800 μU/ml，IAA阳性，ICA和GAD阴性，停用胰岛素治疗，曾尝试使用格列喹酮、瑞格列奈、利格列汀和糖苷酶抑制剂等药物，血糖控制效果均欠佳，胰岛素维持在400 μU/ml左右。2018年患者因类天胞疮使用激素治疗期间，使用激素治疗，胰岛素水平明显下降，维持在30 μU/ml左右，复查IAA转为阴性，因此在使用激素治疗的同时开始使用胰岛素治疗。此次患者因高渗昏迷入院，超高龄，营养状态差，不能过度限制饮食摄入；肾功能受损，降糖药物选择受限；查IAA阳性。因此在使用小剂量激素2 mg/d的情况下进行了胰岛素治疗，起始为普通胰岛素小剂量静脉泵入，高渗状态纠正后改为皮下注射，患者高渗昏迷治愈，血糖水平维持较好（血清胰岛素波动情况及用药调整可见图2）。本患者对临床的重要指导意义在于，对于出现高血糖急症的胰岛素自身免疫综合征患者，在使用小剂量激素的基础上使用胰岛素，是安全有效的治疗方法。

2.3 对心肌酶增高的超高龄高渗糖尿病昏迷患者的补液治疗

该患者超高龄，入院时脱水明显，根据体重计算的失水量在7 L。患者有冠心病史，入院心肌损伤指标偏高，虽无明显心脏衰竭临床表现，及心电图、超声心动图异常报告，补液仍需谨慎。选择胃管+静脉双通路补液治疗[14]，减少快速大量静脉补液造成严重心力衰竭及脑水肿等并发症的风险。第一个12 h因为在夜间没有胃管，所以口服补液有限，静脉补液量不大，因此BNP无明显变化，但高渗纠正也较缓慢；第二日补液4000 ml后渗透压下降明显，尿量增加明显，血糖平稳，但因为口服配合度低，60%通过静脉补液，BNP由1700 pg/ml上升至2700 pg/ml，考虑到整体缺水量已补充大部分，减少每日补水量，渗透压保持逐渐下降趋势直至正常范围，未有心衰发生（见图1B）。补液是解除糖尿病高渗状态最重要的措施，开始补液的目的在于补充血容量，补充细胞外液，还能降低其他拮抗胰岛素的激素浓度，增加胰岛素敏感性。但对于心、肾功能不全的患者，尤其是老年患者，应密切监测患者血压、脉搏、皮肤干燥状态等生命体征，及血钠、血浆渗透压、BNP等指标，制定个性化的补液方案。

2.4 下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis， DVT）

该患者超高龄，既往有DVT病史，此次有新发下肢血栓，属于栓塞高危人群[15]；同时有消化道出血病史、结膜出血史，又是出血高危人群。患者经过了两次药物调整才确定最终方案，因此对于老年人，抗凝药物的使用需要从小剂量开始，有效抗凝同时预防出血。

2.5 其他对症支持治疗

患者抗感染、改善微循环、补充营养、维持电解质平衡等对症支持治疗，对改善患者的预后起了积极的作用。

3 总结

糖尿病高渗昏迷是致死性较高的老年糖尿病急症，需要充分补液，恢复有效血容量，纠正休克，解除高渗状态；并积极使用胰岛素降糖治疗，然而超高龄的老年胰岛素自身免疫综合征患者，在补液及应用胰岛素上都用很大的限制，本病例通过个体化补液方案、小量激素加胰岛素的方法，同时进行了抗感染及抗栓的对症处理，使患者转危为安，对临床工作有重要的借鉴经验。