多糖抗肿瘤作用机制的研究进展

银 喆 蔡丹昭 陈洪涛

1.广西医科大学基础医学院，广西南宁 530021；2.广西医科大学广西高校生物分子医学研究重点实验室，广西南宁530021；3.广西中医药大学制药厂，广西南宁 530023

多糖是一种结构、分子量等具有多样性的高分子化合物，也是具有生物活性、构成生命活动的四大基本物质之一[1-2]。多糖的药理作用较为广泛，不但参与调节机体的代谢、免疫功能，还可抗肿瘤、抗病毒，以及抗氧化、抗衰老、降血糖等[3-8]。国内对甘草多糖[9]，金线莲多糖[10]、灵杆菌多糖[11]、黄芪多糖[12]、灵芝多糖[13]、枸杞多糖[14]、茯苓多糖[15-16]、黑木耳多糖[17]、黄糖多糖[18]、玉米须多糖[19]、百合多糖[20]等中草及天然产物多糖抗肿瘤作用及机制开展了广泛研究。随着人类社会的发展，恶性肿瘤成为威胁人类生命健康最严重的疾病之一。目前，恶性肿瘤的治疗以临床手术以及放、化疗为主，中药及天然药物在配合常规放、化疗中可以达到减少毒副反应、增加抗癌效果的作用[21-25]。因此，寻找和开发高效低毒的天然抗肿瘤药物有积极意义。自1936年以来，多糖的抗肿瘤药效已被清晰认知[26]。近年来，多糖因其显著的抗肿瘤活性，以及其高效、毒副作用小、来源广泛、价格低廉等优点，得到了科研工作者的广泛关注与研究[27]。本文就多糖抗肿瘤的作用及其作用机制研究概况进行综述。

1 多糖对肿瘤细胞的直接抑制作用

多糖具有显著的抗肿瘤功效，可直接将肿瘤细胞杀伤。黄芪多糖能抑制昆明小鼠腹水肿瘤细胞的生长，显著缩小肿瘤体积。与单纯腹水肿瘤小鼠相比，黄芪多糖联合阿霉素可显著降低淋巴细胞与腹水肿瘤小鼠的胸腺指数比值[28]。褐藻裙带菜多糖对癌细胞有显著的增殖抑制功效，如可抑制肺癌、宫颈癌以及前列腺癌的增殖[29]。张丽娇等[30]研究表明，银杏叶多糖对恶性黑素瘤细胞有明显的抑制效果，且呈现出一定的时间-剂量依赖性。

部分多糖对肿瘤的抑制功效是经其细胞毒作用来实现的[31]。张治业[32]研究显示，蜈蚣藻多糖对人神经胶质瘤细胞U87 的增殖抑制率可以达到58.11%，且其浓度较大时还可减轻小鼠肿瘤的质量。

2 多糖可阻滞恶性肿瘤的细胞周期

细胞周期是一个由多种蛋白质和生长因子调控的精确过程。正常的细胞周期指数是保证细胞生长和增殖的前提。这些过程中的任何一个异常都可能导致细胞周期在某个阶段停止，从而抑制细胞增殖[10]。Bobiński 等[33]研究表明，岩藻多糖通过阻滞恶性肿瘤（如子宫肉瘤）的细胞周期，使肿瘤细胞的活力明显下降。据研究可知，红花多糖可通过将肝癌、肺癌细胞的细胞周期阻滞于G2/M 期[34-35]，从而抑制癌细胞的生长。学者研究发现，铁筷子、半枝莲多糖对肿瘤细胞的抑制作用是通过改变细胞所在S180 肉瘤小鼠细胞生长周期的比例来实现的[36-37]。王文来[38]通过流式细胞术来分析山姜素多糖对人胶质瘤细胞U87 的周期影响，结果显示，药物可使肿瘤细胞停滞于G1期，表明山姜素多糖可抑制人胶质瘤细胞U87 的增殖。

3 多糖诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，而其调控发生异常是导致恶性肿瘤的关键原因之一[23]。Ren 等[39]研究发现，当归多糖能够诱导乳腺癌细胞发生凋亡，这可能与其减少铁调素的表达有关。云芝多糖诱导肿瘤细胞凋亡可能是经减少Bcl-2、Fas 的表达量来实现的[40]。在余婉莎等[41]的研究中得知，药桑椹多糖可通过上调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteine-requiring aspartate protease，Capase-3）的表达量，进而诱导宫颈癌细胞的凋亡。Zhou 等[42]研究表明，黄芪多糖与顺铂联合作用，不但可使Bcl-2/Bax 的比值下降，同时也可提高Caspase 的表达水平，从而诱导鼻咽癌细胞凋亡。

4 多糖抑制肿瘤细胞的入侵、亲附、转移

恶性肿瘤类疾病诊治失败的原因之一是肿瘤细胞对机体的浸润、转移，因此，抑制肿瘤侵袭与转移是治愈恶性肿瘤的主要手段之一[10]。Sun 等[43]研究发现，火棘多糖抑制人卵巢癌细胞的浸润、转移是经下调核β-链环蛋白的表达水平，同时增大磷酸化核β-链环蛋白的表达量来实现的。李媛媛等[44]在免疫组化染色实验中发现，枸杞多糖可以抑制乳腺癌细胞的扩散和侵袭。

5 多糖可增强免疫功能

5.1 多糖对免疫细胞的调控

巨噬细胞（macrophages，MΦ）是一种具有抑制肿瘤、胞外溶瘤、胞内杀菌等多功能的免疫细胞，其在肿瘤微环境中处于关键位置。Zhang 等[45]研究显示，金福菇多糖可以通过刺激肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的分泌释放来加强MΦ 的功能，有较强的免疫活性。

T、B 两种淋巴细胞通过介导细胞、体液免疫来发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。Huang 等[46]将地黄多糖（Rehmannia polysaccharide，RGP）作用于小鼠脾淋巴细胞48 h，结果显示，RGP 可明显促进淋巴细胞的增殖。

自然杀伤（natural killer，NK）细胞是一种在抗肿瘤的早期以及免疫监视中发挥关键作用的机体固有免疫细胞。Xu 等[47]的实验表明，地黄多糖可以促进NK 细胞的增殖、活化，从而增强NK 细胞对机体的免疫调节。

树突状细胞（dendritic ccells，DC），可对机体的细胞、体液免疫进行调节，是目前发现的最有效的抗原提呈细胞。王俊涛等[48]研究表明，黄芪多糖可以促进树突状细胞的增殖活化，进而提高树突状细胞对食管癌细胞的杀伤作用。

5.2 多糖调节免疫作用的受体

多糖受体类型多样，主要有C 型凝集素受体（Ctype lectin receptors，CLR）、甘露糖受体（mannose receptor，MR）、Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）、补体受体3（complement receptor 3，CR3）、清道夫受体（scavenger receptor，SR）等[49]，多糖与其受体通过二者结合来激活下游的信号转导并发挥效应。张雪梦等[50]研究发现，广叶绣球菌多糖具有体外激活C 型植物凝集素-1（dectin-1）受体的活性。何流等[51]发现，红芪多糖可通过调节高迁移率族蛋白1 的Toll 样受体4，从而减轻炎症反应，进而减轻神经脱髓鞘的损伤。

5.3 多糖调节免疫信号通路

多糖的免疫调节活性可经多种细胞的信号转导来完成[52-54]。多糖与免疫细胞表面受体相作用之后可使信号转导通路活化，从而促进免疫细胞发挥免疫学效应。迄今为止，实验研究表明与多糖有关的信号通路包括：磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus 激酶/信号转导与转录激活子（the Janus kinase/signal transducer and activator of tranions, JAK/STAT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路等[55-58]。

PI3k/Akt 是一种可对细胞的生命历程进行调节的信号转导通路。人参皂苷（一类糖苷）可通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路，从而活化巨噬细胞并增强肿瘤坏死因子α 的表达水平，进而达到加强机体对肿瘤细胞免疫作用的调节的目的[59]。

MAPK 通路的下游底物的磷酸化参与多种生物应答。黑灵芝多糖可以经MAPK 信号通路来参与调节树突状细胞的免疫调节，其不但可以刺激树突状细胞分泌更多的细胞、趋化因子，而且还可以提升主要组织相容性复合体等的表达量等[60]。

JAK/STAT 信号通路中的受体自身虽然缺乏酶活性[61]，但其胞内段存在位点，因此仍可与JAK 相作用。受、配体发生反应后，首先会激活JAK，活化的JAK再对STAT 进行磷酸化，此后再通过进一步的反应而把信号传输到胞外[62]。向全丹[63]的实验表明，黑灵芝多糖可以经JAK-STAT 通路来增强淋巴细胞的免疫活性功能。

NF/κB 通路在机体的生命历程及各种生理过程中均发挥着重要作用[64]。研究表明，阿里红粗多糖可与Toll 样受体-4 相作用[65]，二者结合后可将NF/κB信号通路活化，从而促使巨噬细胞释放更多的细胞因子如TNF、IL 等，进而增强机体的免疫功能。

6 小结

近年来，因肿瘤死亡的人数大幅度上升。根据世界卫生组织的调查结果可知，在2018年，全世界新近增加的恶性肿瘤患者数目已经达到1810 万[66]；而全球超20%、16%的男、女性都会罹患恶性肿瘤，在这之中亚洲的恶性肿瘤的新发病率与病死率更是高达50%[67]。我国作为发展中国家，由于人口基数大、城乡居民卫生条件差距大等原因，恶性肿瘤的发病、患病以及病死率等皆高居不下。医学的发展速度远远不及肿瘤的恶变速度，肿瘤的临床诊治与手术后的恢复情况不甚乐观。多糖不仅对机体毒性小，且抗肿瘤功效显著，这将为治疗肿瘤的药物开发提供了新的方法与途径，也给罹患肿瘤的患者带来了曙光[68]。我国的中草药植物资源丰富，而多糖是其重要成分[69]，提取和分离纯化的手段已相对成熟，中药多糖提取物产品具有广阔的开发和应用前景。然而，由于中药多糖复杂的分子结构及类型的多样性，部分多糖的抗肿瘤机理目前还不清晰，因此限制了其进一步的开发与利用。深化多糖的研究与开发、阐明其抗肿瘤作用的机制，对于今后肿瘤疾病的防治有着至关重要的作用。