基于本虚标实病机论治神经性肌强直

肖 康，曹毓佳，聂玉婷，曲 淼

神经性肌强直(neuromyotonia，NMT)是一种由于周围神经末梢病变导致自发且持续的肌肉颤搐、肌阵挛及肌强直为主要特征的临床综合征，可以单独出现，也可以合并其他疾病或者作为其他疾病的首发症状出现，由Isaacs[1]于1961年首先报道，故又称Isaacs综合征。本病较为罕见，目前诊断主要依靠症状以及肌电图表现。其症状主要为自发而持续性的肌束震颤，常起于远端肌群，向近端发展，肉眼可见肌肉虫蠕样运动，以双下肢最为多见，可累及全身肌肉。波及延髓支配的肌肉则出现饮水呛咳、吞咽困难、发音障碍等，而波及眼外肌则会出现复视、斜视等症状[2]。睡眠及麻醉状态下颤搐仍不消失。其次，肌肉痉挛与肌肉僵硬强直亦较为多见，多在活动后加重，无叩击性肌强直，腱反射可因肌强直而减弱或消失。其他常见表现有多汗、肌酸激酶升高和肌肉肥大，也有案例报道并发肌肉萎缩[3]。肌电图表现以自发性动作电位发放为主，表现为安静状态下连续的二联、三联或多联动作电位发放[4]。

神经性肌强直病因尚不明确，一般按病因分为遗传性、获得性和特发性3类。国内外学者利用DNA测序发现，编码电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)KCNA1和KCNQ2/3基因的多个位点突变均可导致神经性肌强直[5-6]，钾离子通道蛋白构型改变，钾离子外流受影响，膜电位异常，从而使神经细胞持续处于高兴奋状态。近年来又发现HINT1基因突变与神经性肌强直有关[7]，然而还有不少病例包括一些家族成员未在热门变异区域发现异常[8]，关于本病的基因变异还有待进一步的研究。一般认为本病大部分为获得性的，与肿瘤和自身免疫高度相关。多种肿瘤可以伴发神经性肌强直，其中胸腺瘤与本病关系最为密切，一般认为是肿瘤的抗原与神经细胞的钾离子通道(VGKC)产生交叉反应所致，可在血清中检测到Caspr2抗体[9-10]。常见自身免疫病(如有类风湿关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎等)常与神经性肌强直共病，而在这些病人中VGKC抗体检出阳性率可达50%[11]。

治疗上应用膜稳定剂(如苯妥英钠和卡马西平)常可控制肌肉颤搐症状，因神经性肌强直主要为自身免疫相关疾病，故应用卡马西平效果不佳时可应用糖皮质激素和免疫抑制剂，此外，存在肿瘤的病人应积极治疗肿瘤。但总的来说，本病疗程较长。中西医结合治疗神经性肌强直有一定优势，可以缩短疗程，减轻不良反应，有助于改善病人生活质量[12]。高利教授运用温阳利水、除湿通络法治疗神经性肌强直，疗效较为满意，现结合病例探讨神经性肌强直的治疗思路。

1 辨证论治

中医古籍并无神经性肌强直及相关病名，其肌肉震颤蠕动、肌肉强直、肌肉疼痛痉挛症状与中医颤证、微风、痉证等病相类似。《素问·至真要大论》中总结病机十九条中有“诸风掉眩，皆属于肝”“诸寒收引，皆属于肾”“诸痉项强，皆属于湿”等论述，皆可参照。高利教授结合前人古籍论述与自身长期的临证经验，认为本病主要以肝、脾、肾三脏功能失调为本，痰、水、瘀内生阻滞经络为标。常见的证型有阴虚风动证、阳虚水泛证、瘀阻经络证。

1.1 阴虚风动证 肝为风木之脏，其气主升，明代医家楼英《医学纲目·颤振》言：“颤，摇也；振，动也。风火相乘，动摇之象”。肝体阴用阳，若肝血亏虚，不能制阳，又四肢为诸阳之本，受肝风、肝阳鼓动，故见四肢颤动，风淫末疾也。再者肝属东方甲乙木，肾属北方壬癸水，乙癸同源，肾主封藏肾精，肝主疏泄藏血，精血均有赖于后天水谷精微的补养，二者可互相转换，同时肝肾两脏一开一合，一收一散，配合为用。若肾精渐亏，水不涵木，引动肝风，则肢体摇动。治疗常用熟地、白芍益肾柔肝，天麻、钩藤等药平肝息风止痉。

1.2 阳虚水泛证 《素问·生气通天论》言：“阳气者，精则养神，柔则养筋。”阳气主温煦，正如古人所言如天与日，四肢得阳气所充，则筋骨灵活，反之则僵硬不便。人体五脏之阳，以肾阳与脾阳为要。其中肾阳为人五脏阳气之根本，又称命门之火，而脾位于中焦，本为阴中之至阴，得肾阳温煦，则能升清降浊、运化水谷，盖脾阳之源为肾阳也。脾肾阳气在水液代谢中发挥重要作用，《素问·经脉别论篇》言：“饮入于胃……上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”脾之运化、肾与膀胱的气化失司，则痰饮水湿内生，淫溢四肢肌腠，阻隔经脉气机，则会有肢体拘挛、肿胀汗出等症。此外，脾主四肢肌肉，肌肉的健壮有赖以脾之运化，若水谷不养，则可见肌肉无力甚至萎缩。温肾常以仙灵脾、川断、狗脊、熟地等中药，健脾除湿常选用陈皮、茯苓、大腹皮等中药。

1.3 瘀阻经络证 神经性肌强直一般病程较长，迁延难愈，本病根于正气虚损，易生痰生湿，进一步伤及正气，如《素问·评热论》言：“邪之所凑，其气必虚”。正虚邪恋，气血运行不畅，久之成瘀，入血入络，叶天士《临证指南医案》记载：“初病在经，久病入络，以经主气，络主血”。瘀血阻络，经脉失养，肢体肌肤麻木疼痛。治宜活血通络，常用丝瓜络、鸡血藤、路路通、川芎等，瘀血常和痰等其他病理产物胶结，其中路路通、丝瓜络其性通利走散，活血而又有利水除痰之效，达到痰瘀同治之功。使经络得通，阴阳气血道路得畅。综上，本病为本虚标实之证，牵涉肝、脾、肾等多脏，又多有水湿痰饮、瘀血等邪实为患，故治疗时扶正与祛邪之先后轻重宜多加权衡，结合病人实际情况，随证治之。

2 典型病例

病人，男，52岁，因“腰痛后双下肢肌肉颤动1个月”于2017年5月22日就诊于首都医科大学宣武医院，以“下肢肌肉颤动待诊”由门诊收入院。病人1个月前无明显诱因出现腰痛，腰椎CT显示腰椎间盘突出，自服止痛药后腰痛缓解，病人可进行体育活动。2 d前病人运动后出现双下肢肌肉不自主颤动，呈波动样、虫蠕样，伴有双下肢力弱感，走路及活动乏力，并逐渐出现右下肢近端外侧皮肤麻木、疼痛，无明显肌肉疼痛，无头晕头痛，无恶心呕吐，自感爬楼梯时稍有乏力感。于当地未明确诊断，遂来我院就诊。刻下乏力明显，双下肢及腹部肌肉颤动，休息不缓解，右下肢外侧皮肤麻木、疼痛，全身汗出较多，无发热，无肌肉疼痛，纳差，眠差，近期体重减轻约15 kg。既往有高血压病史，否认食物、药物过敏史，吸烟史数十年，每天2包，常饮酒，平均每日250 mL。否认相关家族病史。

入院查体：血压145/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，言语流利清晰，精神差，查体合作；高级智能检查正常；视力、视野正常；双眼各方向运动正常，无眼震，双瞳孔等大等圆，光反射灵敏；双侧额纹对称，伸舌居中；颈部无抵抗；双上肢腱反射正常；双下肢腱反射减弱，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧腓肠肌肥大，肌肉无压痛；病人腹部、双侧股四头肌及腓肠肌可见肌肉颤搐，双侧共济运动稳准，深浅感觉检查正常，病理征未引出。

中医四诊：病人平素纳差不欲饮食，此次劳累后起病，出现肌肉颤动，神疲乏力，肢体困重、多汗，动则加重，右下肢疼痛，舌淡稍暗，苔白略腻，脉弦细。

胸部CT：左肺上叶前段小节结影，左下叶感染？上腹部CT+增强：胆囊结石、脾大。腰椎MRI：腰椎退行性改变；L3/4、L4/5椎间盘膨出；L5/S1椎间盘突出。颅脑MRI：脑内多发缺血灶，右侧额顶部硬膜下积液，脑白质变性。实验室检查：血红蛋白119 g/L，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3) 4.5 pg/mL，丙氨酸氨基转移酶(ALT)67 U/L，肌酸激酶(CK)237 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)278 U/L，血尿素9.63 mmol/L。糖化血红蛋白、肿瘤标志物、风湿三项、人类免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒、抗心磷脂抗体、抗核抗体谱均正常，毒物筛查未见异常。脑脊液检查：压力160mmH2O(1mmH2O=0.009 8 kPa)，蛋白480 mg/L，葡萄糖 952.2 mg/L；脑脊液病理：镜下见少量淋巴细胞和红细胞，个别单核细胞。肌电图报告：右腓肠肌静息可见群放电位。

入院后西医诊断考虑为神经性肌强直。病人以双下肢受累为主，以肌肉颤搐为突出表现，予卡马西平稳定细胞膜，丁苯酞保护线粒体，前列地尔及长春西汀改善循环，维生素B1、维生素B12营养神经等治疗。入院4 d后高利教授查房，病人仍有腹部、双下肢肌肉颤搐，无明显改善，并出现双上肢皮肤瘙痒，考虑为卡马西平导致的不良反应。遂予中西医结合治疗。中医四诊合参，病人体重减轻迅速，现肌肉颤搐症状较为严重，乏力明显，自觉肌肉发僵，活动不便，仍有多汗，右下肢麻木，舌淡稍暗，脉弦细。证属肾阳亏虚、水湿内停，治以温阳益肾，兼以除湿通络，处方：川断15 g，狗脊15 g，牛膝15 g，山茱萸15 g，骨碎补25 g，威灵仙15 g，鸡血藤15 g，防己15 g，伸筋草15 g，丝瓜络15 g，熟地30 g，白芍30 g。3剂，水煎服，早晚温服，并口服血栓通胶囊活血化瘀。

中西医结合治疗3 d后，病人腹部及双下肢肌肉颤动频率及幅度下降，肢体乏力、汗出及皮肤瘙痒改善，纳差，眠差，脉弦略滑，舌暗苔稍腻，考虑证属脾虚湿盛，治以温阳健脾、利水痛络。处方：陈皮10 g，法半夏9 g，茯苓30 g，萆薢10 g，泽兰12 g，佩兰12 g，路路通15 g，川芎12 g，防己10 g，木瓜20 g，牛膝30 g。3剂，水煎服，早晚温服。中医外治法予益气活血通络洗剂泡脚，中成药予七叶神安片口服镇静安神。

治疗1周后病人症状缓解，腹部肌肉颤搐消失，下肢肌肉颤搐频率及幅度较前均明显好转，纳眠可，无多汗及皮肤瘙痒，调整方药如下：陈皮10 g，法半夏9 g，茯苓30 g，天竺黄6 g，生黄芪20 g，桑寄生30 g，路路通15 g，川芎12 g，伸筋草30 g，木瓜20 g，牛膝20 g ，浙贝母12 g，鸡血藤20 g，大腹皮15 g，槟榔10 g，细辛3 g，枳壳9 g，柴胡9 g。7剂，水煎服，早晚温服。

治疗2周时病人腹部与左下肢已无肌肉颤搐，右下肢有间断肌肉颤搐，双下肢稍有乏力感，纳可眠安，体重稍有回升。查体：下肢肌腱反射减弱，双下肢肌肉肥大，四肢肌力5级，肌张力不高。整体好转而出院。

3 讨 论

本例病人发病较急，持续不缓解，以腹部、双腓肠肌、股四头肌的肌肉颤搐为主要表现，查体见腱反射减弱，病理征阴性，定位在下运动神经元通路。伴有多汗，肌电图见静息状态下的群放电位，考虑为神经性肌强直。本病需与先天性肌强直症及僵人综合征鉴别，先天性肌强直症一般无肌颤，叩击有肌球，僵入综合征病人入睡后肌肉颤动消失，地西泮治疗有效，均与本例不符，故不难鉴别。本例病人近期体重减轻，虽肿瘤标志物和胸腹头颅CT均未找到肿瘤存在证据，但仍不能轻易排除之。

本例病人单用卡马西平治疗时收效不明显，依据既往病例报道可联合激素治疗，常可在1个月左右控制症状[13]，本例病人对激素可能的副作用有所顾虑，故采取中西医结合治疗，其平素纳差食少，近期体重迅速减轻，汗多而无发热，双下肢及腹部肌肉颤搐，乏力，活动后觉肌肉僵硬不舒，考虑为脾肾阳虚、水湿内停证，而渐至右下肢皮肤麻木疼痛，为有瘀血内生。故通观整个治疗过程，以温阳利水、除湿通络之法，收效满意。

温阳利水之法治疗颤证，古代已有相关论述，如医圣张仲景就提出：病痰饮者，当以温药和之。《伤寒论》中有真武汤证条文道：“太阳病发热，汗出不解……头眩，身瞤动，振振欲擗地者，真武汤主之”，苓桂术甘汤证条文“发汗则动经，身为振振摇”，即是采取温肾阳、振脾阳而利水的方法，阳气回复，枢机得利，水湿自去。现代医家也有运用真武汤治疗帕金森综合征、特发性震颤、痛性痉挛、良性肌束颤动等证属阳虚水泛者，收获良效[14-15]，为神经性肌强直的治疗提供了思路。刘元臣等[16]报道了运用地黄饮子加减，以熟地、山萸肉、仙灵脾、黄芪为君药，温阳益肾，治疗神经性肌强直收效满意。另外，诸湿肿满，皆属于脾，病人下肢沉重无力，双侧腓肠肌肥大，又须健脾除湿。由于肾阳为一身诸阳之本，常宜先补肾阳。

故本病例先以狗脊、川断、熟地、山萸肉、牛膝、骨碎补等温肾益精，佐以利水活血通络之品，如防己、鸡血藤、威灵仙等，一方面使经络得通，另一方面使补而不滞。肾阳得补，则脾阳有源，如釜底有薪。然湿邪困脾，故继以二陈汤加减化湿除痰，最后标本同治，益肾运脾，除湿通络并用，并以柴胡、枳壳、大腹皮等加强行气，配合活血通络。现代研究也发现，仙灵脾水提取物对大鼠腓肠肌蛋白组学有所改变，主要通过骨骼肌能量代谢、参与肌细胞凋亡和生成、调控肌肉收缩和舒张过程等途径实现，如热休克蛋白β1表达量上调，从而发挥对肌肉损伤的修复作用[17]。

神经性肌强直是一种罕见的钾离子通道疾病，本例病人在卡马西平治疗效果不佳时采取中西医结合治疗，于2周内控制症状，且无明显副作用，为此类罕见病的临床治疗提供了思路。高利教授认为本病病机之本为肝脾肾不足，标为风痰水湿瘀血内阻经络，临证较多变化，治疗宜标本兼顾，并发挥中医辨证论治的特色，在治疗过程中根据病人实际情况灵活选用健脾除湿、温阳利水、活血通络等法，可获得良效。