石菖蒲及其复方防治阿尔茨海默病的作用机制研究进展

常珊珊，刘露露，侯苗苗，贺则凡，李新毅

阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)，又称为老年痴呆症，是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性加重为主要特点，主要临床症状包括记忆力减退、性格改变、认知功能下降等。随着老龄化社会的加快，其发病率逐年升高，在老年人中仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤[1]，据2015年报告，截至2015年，全世界共有超过4 600万例AD病人，全球AD的总成本为8 180亿美元，预计到2050年AD患病人数将增长到1.315亿人，这给病人的家庭和社会都将带来极其沉重的负担。

关于AD的发病机制有不同学说，目前在西医中主要有基因突变学说、β淀粉样肽蛋白(Aβ)神经毒性学说、tau蛋白学说、炎症反应学说、中枢胆碱能学说、氧化应激学说等。同样，在中医学中对于该病的发病也有独到的理论认识。在我国古籍中对AD的描述散见于“善忘”“呆病”“痴呆”“郁证”等。早在春秋时期《左传》中就有“不慧，盖世所谓白痴”的描述；唐朝孙思邈在《华佗神医秘传》中首次以“痴呆”命名；明朝张介宾在《景岳全书·杂病莫》中设有“癫狂痴呆”专篇，指出该病由多种病因逐渐导致，并指出其病位在于心及肝胆二经；清朝陈士铎在《辨证录》中设有“呆病门”，内有“肝郁则木克土，而痰不能化，胃衰则土制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”的描述，其所著《石室秘录》和王清任所著《医林改错·脑髓说》中也对老年痴呆症的成因及治法进行了详细的讲述。总之，老年痴呆症多由髓减脑消或痰瘀痹阻脑络、神机失用所致。

石菖蒲首载于《本草图经》，根茎入药，性辛温，归胃经、心经，主要有化湿开胃、开窍豁痰、醒脑益智的功效。在我国多部中医学著作中可见多种治疗老年痴呆症的古方，其中包括不忘散、开心散、调心方、补肾益智方、脑灵汤、调心方、转呆丸、小定志丸等，方中均含有不同剂量的石菖蒲。胡增峣等[2]检索并分析了132首治疗老年痴呆症的复方，发现石菖蒲的使用频次最高，进一步证实，石菖蒲在老年痴呆症的防治中起着及其重要的作用。

1 石菖蒲活性成分在老年痴呆症治疗中的作用

大量研究表明，石菖蒲有改善学习记忆能力的作用[3-4]，其主要化学成分是苯丙素类、木脂素类、生物碱类、糖类、有机酸类及氨基酸类，其中以β-细辛醚等挥发性成分为主要活性成分[5]，其防治老年痴呆症的主要作用机制如下。

1.1 抗氧化应激 目前，越来越多的研究表明，氧化应激是老年痴呆症发生和发展的关键因素之一[6]，血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、还原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)及血清多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的过氧化等是反映机体内氧化应激水平的生化指标[7-9]。Yang等[10]研究表明，一定剂量的β-细辛醚可以降低模型大鼠LDH、G-SH、PUFA水平，证明β-细辛醚在抗氧化应激方面有着较为明确的作用。严美花等[11]研究表明，石菖蒲能够降低骨骼肌丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)的生成，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性和总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)，修复氧化应激平衡状态。

1.2 抗神经细胞凋亡 神经细胞的凋亡与Aβ沉积、线粒体损伤、氧化应激等有关。曾有研究表明，石菖蒲可以调节细胞凋亡基因的表达，抑制神经细胞凋亡[12-13]，近年来，越来越多的研究证明，石菖蒲可以有效保护神经细胞[14-15]。Gao等[16]对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)损伤的痴呆小鼠模型进行了行为学实验、免疫组化及蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测，结果表明，石菖蒲挥发油提取物可以改善模型小鼠的学习记忆能力，保护神经细胞，其可能途径是上调双肾上腺皮质激素(double adreno cortico hormones，DCX)、巢蛋白、酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)和神经营养因子(neurotrophin-3，NT3)的表达。黑鑫鑫等[17]的研究表明，一定浓度的β-细辛醚可抑制PC12细胞(来源于大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤)的凋亡，发挥保护作用。Geng等[18]研究了石菖蒲主要活性成分β-细辛醚对大鼠认知功能和海马神经元凋亡的影响及其作用机制，结果显示，β-细辛醚可以通过诱导c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)磷酸化，下调Bcl-2、Bcl-w的表达，抑制Casepase-1的激活，进而减少海马神经元的凋亡，以改善Aβ诱导的痴呆模型大鼠的学习记忆功能。

1.3 保护神经细胞 老年痴呆症的发生发展过程在一定程度上就是神经元细胞的损伤、变性和凋亡。石菖蒲的有效成分β-细辛醚和丁香酚对神经细胞损伤具有明显的改善作用。Mo等[19]的研究表明，β-细辛醚能够降低PC12局部缺血细胞模型PC12细胞的损伤程度，Yang等[10]的实验结果提示，β-细辛醚对于脑损伤大鼠具有较为明显的神经细胞保护作用。张春霞等[20]研究表明，石菖蒲活性成分中β-细辛醚和丁香酚可以抑制β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的过量表达，在一定程度上可以保护和修复与学习记忆密切相关的突触。

1.4 抗炎症反应 神经炎症反应在老年痴呆症的发生发展过程中扮演着重要的角色，Aβ蛋白沉积会激活小胶质细胞，进而诱导星形胶质细胞的聚集，激活免疫炎症反应，产生大量的炎性因子和细胞毒性产物，介导炎症反应[21]。Shin等[22]研究表明，α-细辛醚抑制促炎细胞因子和海马小胶质细胞的激活可能是α-细辛醚介导的改善记忆功能的机制之一。另外，徐燕等[23]研究表明，高浓度的α-细辛醚能够明显上调AD模型大鼠小胶质细胞内IκB-α激酶-β(IKK-β)、核因子-κB(NF-κB)抑制蛋白-α(IκB-α)表达，同时下调细胞NF-κB表达，降低细胞内炎性因子白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量，进而抑制小胶质细胞的免疫炎症反应。

1.5 调节中枢神经递质 人的学习、记忆等高级智能活动与中枢神经递质的水平息息相关。有研究发现，老年痴呆症病人脑组织中神经递质含量明显异常[24]。正常衰老人群及老年痴呆症早期病人的大脑认知功能易感区出现胆碱能神经元变性或缺失等改变，导致胆碱功能受损，影响参与学习记忆功能的神经递质及相关受体[25]。Deng等[13]研究表明，石菖蒲挥发油联合人参总皂苷可以降低D-半乳糖和氯化铝制备的模型小鼠脑皮质和海马中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和Aβ蛋白、MDA含量，提高胆碱乙酰转移酶(ChTA)和Bcl-2含量，使脑组织损伤得以改善。谢婷婷等[26]用高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠脑内5-羟色胺(5-HT)水平，结果显示，灌服石菖蒲不同成分1周后小鼠的脑组织内5-HT水平均明显升高。

2 石菖蒲复方在老年痴呆症治疗中的应用

2.1 加味不忘散 唐代孙思邈《备急千金药方》中记载有益智古方“不忘散”，由远志、人参、茯苓、茯神、菖蒲5味中药组成，有补心益智、安神强志之效，后在此基础上增加了熟地黄、白莲、白术、当归4味中药，形成了加味不忘散。王海龙等[27]通过对AD模型大鼠进行不同剂量加味不忘散灌胃治疗，结果表明，加味不忘散可以明显提高AD大鼠海马的突触功能，改善大鼠的学习记忆能力，且该作用具有剂量依赖性。此外，还有研究表明，加味不忘散可以抑制海马组织内的炎症反应和神经元细胞的凋亡，改善突触可塑性，进而发挥神经元保护作用[28-29]。

2.2 开心散 《备急千金药方》中还记载有开心散一方，由远志、人参、茯苓、石菖蒲4味中药组成，主好忘。研究证实，开心散能够改善AD模型动物的学习记忆能力[30]。Zhang等[31]研究表明，开心散能够增加突触后膜上谷氨酸受体的表达，改善Aβ蛋白所导致的长时程增强抑制。张博等[32]对Aβ诱导的记忆障碍小鼠模型进行水迷宫实验和电生理测定，结果表明开心散通过增加Synapsin1磷酸化进而改善突触可塑性抑制，阐明了开心散改善Aβ所致小鼠记忆障碍的部分机制。

2.3 补肾益智方 补肾益智方是临床验方，由枸杞、党参、山萸肉、白术、熟地黄、益智仁、郁金、当归、菖蒲、远志、川芎组成，有补肾活血、化痰醒窍之功效。顾晓群等[33]以T迷宫、免疫组化、聚合酶链式反应(PCR)及Western Blot等方法对AD斑马鱼模型进行实验研究，结果表明，补肾益智方能够减少Aβ生成，减轻氧化应激反应，改善AD斑马鱼的内环境，有效改善斑马鱼的学习记忆能力。许玉珉等[34]研究表明，补肾益智方能够改善β淀汾样蛋白25-35(Aβ25-35)沉积导致的Bcl-2下调，抑制促凋亡蛋白Bax的表达，保护神经细胞，改善空间学习记忆功能损伤。

2.4 脑灵汤 脑灵汤是临床经验用方，其组成成分有淫羊藿、何首乌、远志、石菖蒲、白芍等，具有益气、养血、安神的功效。有研究表明，脑灵汤能够改善认知功能，通过抑制小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元之间的神经炎症网络，促进神经突触的恢复，进而起到明显的神经保护作用[35]。李玲等[36]通过实验研究证实，脑灵汤对AD模型大鼠具有保护作用，其机制可能为抑制NF-κB的活性，增强AD大鼠对炎性因子的敏感性，进而抑制炎症反应，减少Aβ蛋白的沉积。

2.5 调心方 调心方由党参、石菖蒲、远志、桂枝、龙骨、甘草及白芍7味药材组成。轻中度AD病人以心气虚证为主，调心方能够改善此类病人的认知功能。有研究表明，调心汤可以通过抑制miR-34a的表达来延缓老年痴呆症的早期发展[37]。杨兴才等[38]研究表明，调心方颗粒对轻度老年痴呆症具有确切的治疗作用。王健等[25]研究表明，调心方可以通过保护突触结构的完整性，减轻神经元和突触结构的损伤，以及增加突触数量的途径来改善APP/PS1双转基因AD小鼠的学习和记忆能力。

3 小 结

中药成分相对较为复杂，在主张辨证施治的中医学中，合理的配伍会使其发挥多靶点同时作用的优势。石菖蒲在老年痴呆症的治疗中可作用于多个靶点，有较为明确的疗效。以石菖蒲为主要成分的复方方剂在一定程度上会产生“1+1>2”的效果，明显改善老年痴呆症的临床表现。在老年痴呆症的临床诊治过程中，应该更好地发挥中医药的优势，同时继续完善中医药治疗老年痴呆症的靶点、机制的研究，找到更为明确的循证医学证据，推动中医药在临床中的应用。