卵巢早衰病因机制与治疗研究进展及现状

李 娟 徐 琳 高 洋

1.长春中医药大学，吉林长春 130117；2.吉林省人民医院妇产科，吉林长春 130021

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）其整体发病率为1%～2%[1]，较以往有上升趋向，且越来越多年轻女性被诊断为此病。但该病致病因素多，发病机理复杂，目前尚无十分满意的治疗方案。明确不同的病因及致病机制，选取最适合的治疗方案尤为重要。本文通过全面阅读文献，探讨和分析POF各种病因及致病机制，研读并总结各种治疗方案，现将近年病因研究及治疗进展作如下综述。

1 遗传因素

1.1 染色体异常表达与POF

染色体异常表达是POF的主要致病原因，目前最常见为X染色体损伤[2]，表现为各种结构畸变和数目畸变。X染色体整体或区域的缺失、损伤或嵌合均可引发卵子障碍，导致POF。其中最常见的异常类型为核型表现为45，X0的特纳综合征伴POF，其短臂上的基因异常引起体形上的改变，长臂上的基因异常则影响卵巢功能。此外，X染色体与常染色体也可发生倒位、异位等畸变而引起POF。如X-常染色体平衡易位分裂XPNPEP2基因。

1.2 基因异常表达与POF

X染色体臂是决定卵巢生长发育所必需的完整区域，尤其是长臂上存在着很多导致POF的关键基因，其中POF-1与POF-2是关系最密切的2个基因位点，其上基因的突变、扭转异位、倒置等异常表达都可影响卵巢功能。FMR1又称POF1其CGG异常扩增达到全突变时子女会患脆性X综合征。研究显示X-脆性染色体前突变携带者比普通人POF的发生率高[3]。此外，X染色体上的锌指结构基因缺失会也影响生殖细胞的发生、迁移过程而引发POF。动物实验表明，敲除该基因的雌性幼鼠出现卵泡数量减少，成年后出现生殖能力下降、生育周期缩短的现象。

常染色体上亦存在很多调控卵巢功能的基因。如促性腺激素受体基因突变会导致相应受体功能异常，导致作为第一信使的促性腺激素不能充分传导下去而干扰卵泡成熟；亦会使促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）含量升高影响而影响卵泡发育。如Foxo3a可能会抑制原始卵泡激活，其下调可能会直接影响卵母细胞和卵泡生长发育。POLR3H基因错义突变可表现Foxo3a低表达[4]。

另外在某些疾病伴有POF的患者身上同时发现个别重要基因突变现象。如FOXL2的一种新杂合c突变可能是小睑裂综合征伴不孕的原因[5]。FOXL2基因在维持卵巢功能方面有重要作用，又是小睑裂综合征的致病基因，其Ⅰ型病患常表现为眼睑异常伴POF，Ⅱ型病患无POF表现。

此外还发现，NANOS3基因突变后可通过影响原始生殖细胞迁移和扩增引发POF；HFM1、SYCE1、STAG3等基因突变后，可通过影响卵母细胞同源配对和重组影响卵泡减数分裂过程而引发POF。

1.3 转化生长因子β超家族成员表达异常于POF

转化生长因子β超家族具有调节胚胎发育[6]、参与细胞增值与分化、调控细胞凋亡等重要作用。其生长分化因子（growth differentiation factors，GDFs）、抗苗勒激素（anti-Mllerian hermone，AMH）、抑制素（inhibin，INH）等成员对卵泡起着重要的调控作用。GDF9-B与GDF9二者结构同源，功能相似，且均可单独或协同作用，而影响卵巢颗粒细胞的调节，参与卵泡生长和固醇类激素生成过程。若GDF9-B发生缺失等突变后，则发生卵泡细胞的增殖、分化调节异常。INH可调节卵泡生长发育和募集。若INH基因突变则可能出现INH减少及活性降低等现象，导致FSH分泌增多和卵泡募集增多，最终出现卵泡过早耗竭导致POF。AMH可用于POF早期筛查[7]。它主要由卵泡颗粒细胞产生，有调节细胞生长发育的作用，可抑制卵泡的募集和生长，防止卵泡的过早耗竭。若AMH基因表达异常，可使AMH分泌减少或零分泌，对FSH的抑制作用减轻，出现卵泡的生长过快、募集增多等卵泡过早耗竭现象。

1.4 线粒体异常及端粒和端粒酶异常

高水平活性氧和自由基可诱导线粒体DNA突变[8]，促使颗粒细胞与卵泡细胞凋亡；又可使端粒缩短和改变端粒酶活性，产生干扰颗粒细胞生长发育和降低卵母细胞质量的作用。以上改变可能加速卵泡衰竭及卵巢老化，而引发POF。此外，Mfn2异常表达则通过调控线粒体功能而影响卵巢功能，从而引发细胞凋亡，造成POF[9]。

2 免疫因素

2.1 POF伴随免疫系统疾病及自身免疫性抗体

免疫因素约占POF病因的20%，免疫性POF或可伴随不少于2种的自身免疫系统疾病，最常见的是甲状腺疾病（桥本甲状腺炎多见），其次是肾上腺疾病，亦可伴随系统性红斑狼疮、1型糖尿病等[10]。

抗卵巢抗体（antiovarian antibodise，AOAB）以卵巢各种胞浆成分为靶抗原，约半数POF患者血检可发现AOAB阳性。健康女性体内存亦在非致病量的清除机体衰老细胞的非致病性 AOAB。当机体免疫细胞异常表达引发过度抗原-抗体反应时，会抑制卵泡发育，导致卵泡过度闭锁，造成 POF。亦有透明带抗体与卵母细胞透明带结合，干扰颗粒细胞间信息交流、抑制卵泡发育、促使卵泡闭锁。

2.2 外周血T细胞及其亚群与细胞因子

POF自身免疫性卵巢炎患者外周血调节性T细胞紊乱[11-12]。自身免疫异常时，机体在自身抗原的作用下激活并启动CD4+T细胞，并分化成分泌白细胞介素2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）的Th1、分泌白细胞介素24（IL-4）的Th2和Th17为主的3种Th细胞，其表达MHC-Ⅱ类分子，产生相应的细胞因子。这些细胞因子激活卵巢吞噬细胞分泌TNF-α等。或直接刺激B细胞产生抗体，引发过度抗原-抗体反应，破坏并抑制卵泡发育；或诱导自然杀伤细胞、细胞毒性淋巴细胞损伤或凋亡卵泡细胞，造成卵泡闭锁，引发POF。据报道POF患者血清中TNF-a、Th17[13-14]等细胞因子水平升高。此外，胸腺损伤或缺如者也易发生POF[15]。

3 代谢障碍

POF患者多伴有半乳糖血症。以往实验表明半乳糖及代谢产物的堆积可直接毒害卵母细胞而引发POF，现研究表明直接毒害作用不是引起POF主要因素，半乳糖主要通过调控FSH对卵巢产生影响。而17-羟化酶缺乏症，则因低雌激素影响卵泡的生长发育而引发POF造成不孕。

4 感染因素

卵巢有抗感染能力，当人抵抗力低下病毒感染时可导致POF。数据显示，幼女流行性腮腺炎患者伴有POF的危险性是正常人的10倍。这可能与卵巢受感染后发生炎性纤维化并使卵泡数量减少有关。此外，可对卵巢组织造成严重损害的盆腔结核、盆腔炎等疾病也可引起卵巢功能衰竭而导致POF。

5 医源性因素

5.1 手术因素

子宫切除术、卵巢肿瘤剔除术等盆腔手术均可能对卵巢皮质或血管造成损伤，而影响卵巢血运及激素的分泌，可反馈性引起FSH水平升高，导致POF。如切除一侧卵巢后，则反馈刺激FSH高水平分泌，致使另一侧卵巢早衰。子宫血流被阻断后，子宫所分泌的活性物质减少，而影响对卵巢功能的调节，导致POF。更有产后长时间失血性休克引起席汉综合征时，因垂体组织坏死，过度刺激促性腺激素，以致使卵泡过度消耗，而导致POF。

5.2 放化疗因素

放射线照射可通过破坏遗传物质DNA的和合成、扰乱细胞有丝分裂的过程而起到杀死细胞的作用，不同照射剂量和部位对不同年龄的女性可造成一过性或永久性的卵巢损害。化疗药物依靠其对快速增殖、分化的肿瘤细胞的杀伤作用起到治疗效果。而治疗过程中细胞毒性这一副作用会破坏增殖中的卵巢间质细胞和颗粒细胞，致使卵泡减少，导致POF。而卵巢功能损害程度取决于化疗药物的种类、剂量，以及患者的自身状态。如烷化剂环磷酰胺[16]，通过改变DNA而使细胞死亡；顺铂则抑制颗粒细胞生长、诱导细胞凋亡而引发POF。据研究，化疗期间应用GnRHa可减弱药物对卵巢的毒性作用而降低POF风险[17]。

5.3 子宫动脉栓塞术

用于处理妇产科子宫肌瘤、产后出血等疾病。患者行子宫动脉栓塞术后会因为卵巢受损于术中放射线的暴露、栓塞物质直接损伤卵巢以及减少了子宫对卵巢的供血等方面增加了患POF的风险。

6 环境内分泌干扰物

环境内分泌干扰物（envimnmental endocrine disrupters，EEDs）是一类广泛暴露在人类的生产、生活中的化学物质[18]。它们通过竞争、阻滞或干扰等方式作用于信息传递系统的激素通路，产生扰乱内分泌及生殖功能的效果。如被广泛用于食品包装、医疗器械及女性化妆品中的塑化剂，其具有弱雌激素作用，可影响颗粒细胞的增殖和分化，促进卵泡细胞募集，降低原始卵泡数量。塑料制品双酚A具有雌激素特性，可抑制卵母细胞减数分裂。如极难降解且容易富集的双对氯苯基三氯乙烷（滴滴涕，DDT），可通过与雌激素受体结合及代谢产物刺激，卵巢产生AMH而抑制卵泡发育。如在矿物、塑料和烟草燃烧中产生的多环芳烃，它们通过降低雌激素水平以及诱导卵母细胞凋亡等方式导致POF。

7 个人行为因素

慢性应激会影响卵巢功能。研究表明[19]，人长期的恐惧、烦躁等负面情绪会影响下丘脑-垂体-性腺轴调节功能，使促性腺激素分泌异常而扰乱卵巢功能。另长期吸烟在引起颗粒细胞分泌的AMH减少的同时还产生多环芳烃物质。长期过度饮酒不仅直接损伤性腺，还能加速大脑损伤间接抑制下丘脑-垂体-靶腺轴来影响卵巢功能。

8 POF治疗及进展

激素替代治疗是目前国内外认可的最普遍的治疗方式，这种方法虽可通过平衡激素水平，改善部分卵泡功能，缓解低雌激素症状。但长期应用不仅不能完全恢复卵巢功能，还会增加患乳腺癌等风险。对于年轻POF患者保留生育能力，尤为重要。目前普遍应用氯米芬等促排卵药物来增加患者生育可能。而赠卵胚胎移植技术仍是现有最有效的妊娠的手段，且与非POF患者成功率无差异。国内外亦有应用低温保卵、卵巢冻存及卵巢移植等技术而成功妊娠并分娩的案列。此外治疗POF患者还可通过糖皮质激素调节自身免疫系统；应用中药[20]或辅以针刺[21]、足浴等中医方式；或辅以情绪疏通、精神安慰等心理治疗[22]。

最新研究发现，间充质干细胞治疗技术可恢复POF患者的卵巢功能及生育能力[23]。间充质干细胞具有多向分化潜能、自我复制的特点及免疫调节的作用，且不受冷冻保存、传代培养等影响。目前已有大量动物实验已证明来源于骨髓、人羊膜、胎盘[24]、脐带[25]、经血及脂肪的间充质干细胞对POF有显著治疗效果，因其目前存在一定的伦理问题，所以尚未用于临床。此外基因治疗原理上可通过基因工程技术从根本上解决遗传性POF，且已有动物实验证明，通过构建FSH受体基因可改善卵泡发育。但由于POF患者遗传因素复杂、个体差异性大且技术复杂难以攻破，所以也尚未应用到临床中。

综上所述，POF病因主要与遗传与免疫两大因素相关，小部分与医疗、环境及个人行为相关。治疗方面，目前临床最经典的方案仍是激素替代治疗，它能一定程度的改善患者生活质量，却不能恢复卵巢功能。新近研究干细胞治疗技术弥补了这一缺陷，并在动物实验方面取得良好的效果，但目前该技术受免疫抑制与道德伦理限制，尚无法用于临床。新技术无疑正为广大POF患者带来新希望，随之也面临着更多技术上的挑战。就如目前国内外虽已经发现很多POF的相关候选基因，但仅有小部分得到证实，更多的还有待进一步的研究和验证。明确基因变异及多态性表达将为早期诊断提供有力筛查依据，更能为普及基因治疗奠定良好基础。