维生素D与自身免疫性甲状腺疾病研究进展

李心爱 祁 烁 李 哲 张 磊 丁治国▲ 杨亚鹏▲

1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院甲状腺病科，北京 100700

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）属于一类器官特异性自身免疫性疾病，此病由T淋巴细胞介导，以桥本甲状腺炎（HT）以及毒性弥漫性甲状腺肿（GD）为主，目前还未找到其确切病因，通常认为其发病主要同遗传、凋亡、自身免疫、环境等诸因素相关。近年来其发病趋势呈逐年上升趋势，对人们生活质量造成了不良影响[1]。目前西医多采用随诊及对症治疗。近年来各国学者对维生素D（VitD）及其受体在AITD的发病作用中进行相关研究，本文通过查阅近10年相关文献，旨在阐述VitD在AITD中的作用。

1 AITD简介

AITD以GD以及HT为主，其中自身抗体干扰甲状腺功能，前者导致甲状腺功能亢进，后者导致甲状腺功能减退。HT的特点是甲状腺特异性T淋巴细胞和其他免疫细胞浸润，甲状腺肿大和纤维化，甲状腺细胞进行破坏，最终导致甲状腺功能减退。现代医学一般将本病的致病因素归为免疫因素、遗传因素和环境因素等。此外，相关研究表明[2]，AITD的病理生理相关的变化是由一系列细胞因子协调的。特别是促炎症Th1和Th17特异性细胞因子，可由甲状腺滤泡细胞和甲状腺浸润性T淋巴细胞产生，在促进甲状腺自身免疫中起作用。其中IL-14主要是由T淋巴细胞产生，其作用是刺激B细胞增殖，扩大选定的B细胞亚群，抑制抗体分泌，其与自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮和干燥综合征的发病机制有关，体液免疫在自身免疫性甲状腺疾病中起着重要作用，IL-14可能直接参与自身免疫过程的启动和进展。相反，IL-16参与细胞免疫应答，由多种细胞类型产生包括上皮细胞、成纤维细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜酸粒细胞等。IL-16能够吸引CD4+T细胞，刺激静止的T细胞和增强免疫反应细胞产生促炎性细胞因子。另外有研究表明，IL-16mRNA在所有GD和HT甲状腺以及大多数正常人的甲状腺组织中均有表达，在所有GD及HT患者的甲状腺组织提取物中均检测到IL-16蛋白，但是结节性甲状腺肿及正常人中表达不明显[3]。中老年女性最为常见，HT在起病方面具备隐匿性，初期部分患者可见颈前肿胀、颈前不适感等症状。HT经血液检查能够发现甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）抗体滴度升高。HT患者可出现局部和全身症状，同时伴有其他自身免疫性疾病的表现，相关研究发现HT与原发性甲状腺淋巴瘤和乳头状癌的风险增加有关甲状腺癌[4]。

2 维生素D简介

维生素D属于脂溶性维生素，是固醇类衍生物[5]。通常需存储在无光、无氮气或氧气、无酸的低温环境下。维生素D存在下述两类形式：维生素D3（也有“胆钙化醇”之称）、维生素D2(也有“麦角钙化醇”之称)。维生素D3主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇受紫外线B（UItraviolet B，UVB）照射后合成，同时也可以从一些饮食来源中得到，如鱼肝油和沙丁鱼等。而维生素D2由植物和真菌产生。其中，维生素D3为维生素D的一类关键活性形式，有研究人员发现[6]，在人类当中，维生素D3的获取途径以日光照射皮肤为主，也有一些获取自食物，待血液吸收维生素D3后，经由结合维生素D结合蛋白，被转移到肝脏处，与肝脏线粒体中被25-羟化酶系羟化成25-（OH）D3。待肾脏内流入25-（OH）D3，会于肾脏极端小管上皮细胞中，在1，25-（OH）2D3-1α-羟化酶羟化作用下，转变为1，25-（OH）2D3，此产物具备生物活性，可对钙磷代谢施以调节作用。其经典靶细胞包括骨细胞、小肠上皮细胞、肾细胞以及甲状腺细胞。

3 维生素D与AITD之间的关系

低维生素D水平对GD以及HT结合维生素D可起促进作用，对于AITD，甲状腺药物或者甲状腺激素具备积极治疗作用，此类药物可对自身免疫反应施以有效抑制，并使血清水平的thvroid自身抗体下调。传统上认为AITD与T辅助细胞1型（Th1）和Th2细胞比例失衡有关。GD发生在Th2细胞大量存在并分泌细胞因子IL-4，在动物模型中[7]，完全缺乏IL-4已被证明可以消除Graves病。相反，桥本甲状腺炎患者的Thl细胞比例很高，分泌细胞因子IFN-γ。近期相关实验结果显示[8]，Th17细胞因子的产生同AITD发生存在联系。就IFN-γ以及IF-17A mRNA表达水平而言，相较健康对照组，HT患者明显偏高。维生素D在调节Thl中发挥着重要作用，还能分泌IFN-γ、IL-4和IL-17，成为维生素D低水平可引发甲状腺免疫紊乱的原因。此外，GD属于一类自身免疫性疾病，为促甲状腺素受体抗体（TRAb）所致的甲状腺功能亢进，其他实验结果显示[9]，低维生素D状态同TRAb升高相关。同时还发现，25-（OH）D较低水平是甲状腺抗体阳性的危险因素。所以，AITD内甲状腺自身抗体上调的原因可能为维生素D水平的下降。维生素D水平可能关系到GD的预后，同时可能为患者提供补充维生素D的机会。

4 维生素D与AITD

AITD此类器官特异性自身免疫性疾病的介导者为一组T细胞，在临床领域，此类疾病以HT以及GD为主，这两类疾病均存在淋巴细胞浸润以及自身抗体生成表现。

4.1 维生素D与HT

HT的特征表现以高滴度的TPOAb以及TGAb为主。在人类免疫系统中，CD4+T细胞作为免疫细胞发挥着关键性作用。抗原对此细胞施以刺激后，后者会分化为Th1、Th2等细胞亚群[10]。在HT患者中，浸润性淋巴细胞中占绝对优势的为Th1细胞，此细胞可激活细胞毒性T细胞、巨噬细胞，从而伤及甲状腺滤泡细胞，导致甲状腺组织受损，最终引发甲状腺功能减退。其中，Th1细胞的分泌物质以肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素IL-2、γ干扰素（IFN-γ）等细胞因子为主，参与细胞免疫应答，同时在炎症反应、变态反应中发挥介导作用，在Th2细胞所分泌的的物质中，细胞因子占优势，它们包括IL-4、IL-5、IL-6、有IL-13等，可加速B细胞分化、增殖，还有对抗体的产生也具备促进作用，与体液免疫应答相关。相关研究表明[11]，在外周血Th1细胞水平方面，相较轻度HT患者，重度HT患者偏高，在Th2细胞方面，后者则偏低，如此可见，重度HT组患者血清Th1/Th2间的免疫已失衡，将会活化以Th1为主的自身免疫活动，由此伤及甲状腺组织，造成HT患者甲状腺功能下降的出现和持续进行。Bozkurt等[12]证实， 维生素D可能影响着HT与此病甲状腺功能减退的形成与发展。说明维生素D影响着HT的形成及发展。Camurdan等研究表明，诊断为HT的儿童的25-（OH）D水平与TPOAb水平呈负相关。HT组血清25-（OH）D的平均水平明显低于对照组，25-（OH）D水平＜50 nmol/L的个体发生HT的频率高出2.28倍。临床治疗方面，相关研究探讨了补充维生素D对HT的治疗是否有益，证明维生素D补充治疗可使甲状腺素替代疗法的HT女性患者AITD症状得到有效改善，补充维生素D在治疗桥本氏病患者方面有辅助作用。

4.2 维生素D与GD

GD是器官特异性自身免疫性疾病，TRAb是其特征性的表现。相关研究[13]表明，IL-4正向关于TRAb，能够明确，在GD患者的发病过程中，Th2细胞（主要分泌IL-4）对于B细胞成熟发挥着介导作用，最终引发TRAb。经研究证实[14]，1，25-（OH）2D3能够使Th2以及Treg这两类细胞的活性增强，并使Th1细胞活性减弱。有研究[15]发现，女性新发GD患者血清25（OH）水平较低，维生素D缺乏的患病率较高。同一研究组还报道，相比治疗缓解的GD患者，未经治疗的GD患者血清维生素D水平较低，这表明维生素D可能增加GD患者的自身免疫力。印度所开展的某项开放随机对照试验（RCT）的结果显示，对AITD患者采取3个月的维生素D补充治疗，能够使其患者血清TPO抗体滴度下降，特别对TSH在10 mIU/L以下的患者，此作用更为突出，TPO抗体滴度大幅降低表示，维生素D的补充可使AITD患者获益。

5 维生素D受体及AITD

在探究维生素D的活性形式如何释放效能方面，其它国家的研究人员在1974年与1975年这两年中借助放射性物质对1，25-（OH）2D3进行标记，首次检出核维生素D受体（nVDR）的存在。可在淋巴细胞、胰岛状细胞等细胞中发现此物质，表明其不在已知功能内，尚有其他潜能待挖掘。nVDR属于一类核受体，核受体家族由甾体类激素核受体、维甲酸核受体(RXR)、甲状腺激素核受体构成。1，25-（OH）2D3是作为VDR的配体发挥免疫调节因子的功能。配体结合nVDR，会导致后者构象发生变化，促使nVDR与RXR生成异源二聚体，前者可被配体激活，进而能够特异性结合DNA上的特定因子，这种特定的基因序列被命名为维生素D反应成分（vitamin D response element，VDRE），对mRNA的表达与蛋口质合成造成影响。Lieberher等于1989年提出如下假设，功能性膜VDR对1，25-（OH）2D3快速效应具备介导作用。2000年，有学者报道从刚孵化的小鸡上皮细胞中发现一种相对分子质量为64500的蛋白质，其能与1，25-（OH）2D3特异性结合，并认为这种蛋白质是膜维生素D受体（mVDR）中的一种[16]。近年已证实，l，25-（OH）2D3可对Ca2+途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径、蛋白激酶C等施以作用，由此释放非基因组机制，现今认为甾体激素的非基因效应对各类免疫细胞的初始阶段施以作用，后研究证明核受体参与的基因组效应中释放调控与辅助效能。

围绕AITD发病方面VDR的作用机制展开了大量研究，此类受体表达场所为淋巴细胞、抗原提呈细胞、巨噬细胞，当VDR为阳性时，会活化先天免疫系统，同时会抑制获得性免疫反应。VDR介导1，25-（OH）2D3释放同免疫性疾病有关的生物学效应作用机制为在分子层面对INF-γ、IL-2以及GM-CSF（粒-巨噬细胞集落刺激因子）mRNA的积聚施以抑制；在细胞层面对Th细胞机能进行干扰，抑制由Th所致B细胞生成免疫球蛋白。

6 小结

在对AITD进行治疗方面，维生素D发挥着积极作用，然而维生素D对AITD的防治作用机制依然未达成共识。其次，需要未来长期随机对照试验，以确定低维生素D是否增加AITD发病风险，并对维生素D作为自身免疫性甲状腺腺疾病的治疗措施的有效性及安全性进行深入细致的研究。