血管性痴呆和2型糖尿病关系的研究进展

黄丽琴综述， 张兆辉审校

血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是影响老年人的常见认知障碍性疾病，其认知障碍主要归因于脑血管病变。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)是最常见的代谢相关疾病之一，是脑血管病的危险因素。VaD的发生机制目前仍不清楚，但是大量研究数据表明，T2DM与VaD之间存在明显的流行病学相关性。本文将从VaD和T2DM的概理和相关病理、T2DM导致VaD发生的可能机制和防治策略几个方面进行讨论，阐述两者之间的关系。

1 血管性痴呆的病理生理

痴呆症是一种语言、记忆和执行功能受损的疾病，至少20%的痴呆病例是由VaD引起的[1]。VaD是由脑血管疾病导致的缺血、低灌注或出血性脑损伤导致维持正常细胞功能所需的能量供应减少而导致或促成的痴呆状态[2]。VaD的发病机制通常与基底神经节和半球白质的大脑皮质下区域的广泛血管病变有关，损伤将影响丘脑-皮质、纹状体-额叶下、皮质-皮质下、边缘系统这些与认知、记忆和行为相关的神经网络[3]。

散发的VaD主要的病理类型包括多发性梗死性脑病、小血管和战略性梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性白质脑病、皮质-皮质下混合型、缺血后脑病和混合脑血管病变[3]，临床症状主要表现为认知障碍，还包含行为症状、运动异常和自主功能障碍等[4]。与VaD相关的危险因素有很多，如高血压、吸烟、房颤、高同型半胱氨酸血症以及包括胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高血压和高脂血症的代谢综合征[1,5]。

2 2型糖尿病对神经系统损害的相关病理生理

T2DM相关神经系统并发症包括周围神经和自主神经病变、脑血管卒中、癫痫、认知功能障碍和抑郁[6]。神经功能受损主要与急性和慢性高血糖、IR、高胰岛素血症、糖尿病酮症酸中毒和低血糖事件有关[7,8]。

T2DM会降低血脑屏障处的胰岛素受体敏感性，使进入大脑中的胰岛素减少，这将对脑功能产生慢性进行性损害，最终导致与认知相关的顶叶、颞叶和额叶区域的局部皮质以及与饮食相关的下丘脑区域代谢及功能异常[7,9～11]。

高血糖诱导脑损伤的机制很复杂，包括血管疾病、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、细胞凋亡、神经营养因子减少、神经递质的变化、大脑的损伤修复障碍、大脑类淋巴系统的损伤、淀粉样蛋白的积累和神经退行性改变等[6]。高血糖可以产生过量乳酸，这不仅会抑制线粒体呼吸，加剧脑组织酸中毒，还会引起血管源性脑水肿，损害侧支血流量，促进血液高凝状态，损害大脑的自我调节功能[12]。

糖尿病酮症酸中毒和低血糖都属于急性血糖波动事件，此类事件发生时，不仅会影响神经元和星形胶质细胞的能量代谢，使细胞发生氧化应激损伤而导致神经炎症和脑损伤，还会抑制不同脑区神经元细胞的增殖，影响大脑的损伤修复过程[6]。此外，老年T2DM患者的严重低血糖发作史会增加痴呆风险[10,13]，但具体机制尚不清楚。

3 2型糖尿病与血管性痴呆

研究认为，T2DM患者认知能力下降的基础是血管机制[4,8,11,14]。脑血管疾病是T2DM的并发症中最严重也是发生率最高一种，其存在于20%～40%的T2DM患者中[12]。T2DM患者脑血管病变表现为动脉硬化、缺血性白质稀疏、大血管动脉粥样硬化、腔隙性梗死、血栓栓塞性卒中、出血性卒中和动脉瘤性蛛网膜下腔梗死等[7]。

T2DM患者进展为痴呆症的几率为对照人群的1.5～2倍，且随着T2DM的进展，认知能力下降的速度会加快，痴呆的风险也会显著增加[14,15]。Kullmann S等[10]在一项中老年人的纵向研究中发现，T2DM患者在不到6 y的时间内出现了明显的认知下降，表现在注意、执行、信息处理速度、工作记忆、言语记忆等多个领域[13,16]。

4 2型糖尿病导致血管性痴呆的可能机制

4.1 血管相关因素

4.1.1 动脉粥样硬化和脑萎缩 数十年来，VaD被归因为脑血管动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)和脑萎缩[1,17]。AS的病理特征是血管壁内膜增生和胆固醇沉积，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成和钙化，甚至破裂并诱发局部血栓形成[3]。大脑动脉发生AS是VaD的重要原因[18]，也是T2DM患者发生脑血管疾病的主要机制[1]。

T2DM患者存在长期高血糖和多物质代谢紊乱，这会导致活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量产生，氧化应激水平增加，从而损害血管内皮[12]。内皮细胞受损的过程中会分泌大量的细胞因子和粘附分子，使血栓级联反应被激活，招募T细胞、巨噬细胞和白细胞，它们迁徙到动脉内膜并进入血管壁，造成血管完整性受损，从而促成AS[8]。T2DM导致的AS多位于与认知功能相关的皮质和皮质下，认知能力受损很可能与之相关[8]。

同时，T2DM患者大多存在广泛或局限的脑萎缩[7,13,19]。而许多大脑区域的萎缩，如前、后、中大脑动脉、角回、尾状核、内侧丘脑、杏仁核以及海马体等都与认知功能下降有关[2]。内侧颞叶和海马萎缩伴硬化是VaD的特征，可见于55%的缺血性VaD病例[2]。

4.1.2 微梗死 Chornenkyy等[8]对11项基于剖检的前瞻性队列研究进行了微梗死对认知的关联效应的评估发现，18%～40%的研究对象存在微梗死，其中4项研究发现微梗死在痴呆患者中的发生率高于非痴呆患者，表明微梗死与认知密切相关。微梗死是VaD的独立预测因子，存在于一半以上的缺血性VaD患者[2,8]。大脑中与认知有关的区域，如海马、丘脑内侧、额叶、角回和基底神经节发生的微小梗死灶可能与严重的认知障碍有关[5]。同时，一项华盛顿大学的研究报告表明，同时患有T2DM和认知障碍的人比起仅有认知障碍而没有T2DM的人大脑中存在更多的微血管梗死[11]，使我们有理由认为T2DM导致的微梗死促成了VaD的发生。

4.1.3 血脑屏障破坏 研究认为，T2DM患者血脑屏障(blood brain barrier,BBB)完整性受损与认知衰退相关[20]。BBB是存在于中枢神经系统和外周循环之间的机械和功能屏障，在维持大脑精细调节的微环境中发挥着重要作用[19～21]。而VaD患者脑脊液中血浆白蛋白升高，提示了BBB破坏，也表明VaD与BBB功能障碍与之间存在某些相关性[1,21]。所以，T2MD可能通过破坏BBB导致VaD的发生。

T2DM患者BBB破坏的机制是通过炎症和氧化应激[4]。过氧化物可以通过激活caspase-3直接降解血脑屏障紧密连接蛋白或诱导血脑屏障内皮细胞凋亡[20]。尽管BBB功能障碍以及随后的神经损伤、记忆丧失和痴呆之间的联系机制尚未完全确定，但可以确定的是，BBB发生功能障碍时外周的促炎分子和神经酰胺等物质更容易进入大脑，它们可以激活应激途径促进大脑IR和线粒体功能障碍，导致突触丢失、神经元功能障碍和细胞死亡，同时，外渗的血浆蛋白是炎症和自由基生成的强力激活剂，特别是纤维蛋白原的外渗可以通过与整合素(CD11b/CD18)和非整合素受体(TLRs)相互作用来激活炎症通路和产生氧化应激，导致血管细胞、反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞产生细胞因子和粘附分子，进一步加重BBB损伤[1,4,21]。我们推测BBB功能障碍可能是通过炎症和氧化应激介导认知功能下降的。

4.1.4 脑小血管病变和脑淀粉样血管病 脑小血管疾病(cerebrovascular disease,CSVD)与T2DM存在因果关系，其能预测老年T2DM患者的认知功能下降[13,22]。CSVD也是导致痴呆最常见的血管性因素和造成VaD的主要原因[22,23]。CSVD可导致腔隙性梗死、微梗死、脑内大叶性出血、基底节区深部出血和微出血，小血管深穿支引起的出血，也被认为是由CSVD引起的[3,22]。

CSVD通过释放单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein,MCP)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、蛋白酶凝血酶、αVβ3和αVβ5整合素等毒性因子，不仅能直接损伤神经元，还能造成大脑微血管的病理活动激活和内皮细胞的功能失调，导致神经元损伤和死亡[19]。

CSVD患者常伴有脑淀粉样血管病(cerebral amyloid vascular disease,CAA)[5]。CAA与整体认知、知觉速度、情景记忆和语义记忆的下降速率增快有关，伴有CAA的痴呆患者常表现智力下降、信息处理能力下降、运动功能缺失或其他神经精神症状[2,5,18,24]。相当一部分VaD患者以严重的CAA相关的大脑皮质微梗死为主要的病理特征[2]。CAA导致认知能力下降可能与脑白质损害和皮质下腔隙性脑梗死以及随之而来的脑功能和结构网络完整性的丧失有关[5,18]。

4.1.5 脑白质病变 脑白质病变(white matter lesions,WML)是脑血管疾病的替代标记物之一，也是VaD的病理标志，其存在于几乎所有的VaD亚型中[2,11,25]。认知功能障碍和执行功能受损主要与脑深部广泛的WML相关[1,23]。Tamura等[26]在一组老年糖尿病患者的研究中发现，血糖变化与WML的进展有关，而WML与糖尿病患者认知能力下降有显著的相关关系，表明T2DM可以加速WML的进展从而促成VaD的发生[1]。

WML相关认知障碍主要表现为运动速度下降和执行功能障碍，WML体积大小和位置与认知功能障碍的程度和时间演变有关联[1,17]。尽管机制尚不清楚，但一项使用白质纤维束造影和静息状态磁共振成像的研究表明WML与神经网络失联和神经传导速度降低有关，而神经传导速度下降是VaD的典型特征[17]。于是，我们推测WML导致VaD的机制与神经传导速度减慢相关。

4.1.6 大脑全面低灌注 T2DM患者的大脑中存在区域性脑灌注不足和血管反应，而有研究认为大脑全面低灌注是引起VaD的主要原因之一[5,19]。大脑血供对大脑结构和功能的完整性至关重要，灌注不足会导致脑氧和营养物质缺乏，突触功能障碍和神经元变性或丢失，灰质和白质萎缩，最终影响认知功能[1,18,19]。

4.2 神经化学基础

4.2.1 氧化应激和炎症 VaD患者脑内常存在应激和神经炎症，它们是脑血管功能障碍的关键促进因素，对VaD的发病具有重要意义[2,8,9,27]。

Singh-Manoux等[8]检测了5217人的IL-6和C型反应性蛋白水平，发现中年时IL-6升高可以预测随后的认知能力下降；病理研究显示与VaD相关的受损白质中前列腺素和炎症标记物、额叶中MCP-1和IL-6的浓度显著升高[1,27]，表明炎症水平与VaD密切相关。有研究发现T2DM状态下大脑中炎症标志物如IL-1β、IL-6、TNF -α和NF-κB的水平升高[4]，它们是T2DM发展的强预测因子[28]，不仅可以促进外周IR，增加T2DM的严重程度，还可以通过触发局部血栓性血管事件导致脑梗死或损害神经胰岛素信号传导损伤认知功能[4,8]。显然，T2DM中炎症损伤因素参与了VaD的形成。

除了炎症因子水平升高外，T2DM患者大脑中ROS生成也增加[9,15]。大脑是高需氧性的，而大脑谷胱甘肽水平和过氧化氢酶水平极低，因此大脑的抗氧化防御能力相对较低，容易受到氧化应激的影响[6]。当ROS的水平升高到超过机体抗氧化能力时，氧化应激可以导致T2DM患者大脑神经元凋亡、神经炎症和随后的神经退行性变以及进行性认知退化[6]。

4.2.2 其他分子化学机制 此外，研究发现，LDL/HDL比值与认知障碍呈正相关，胆固醇水平控制不佳的T2DM患者的注意力和执行功能受损[6]；T2DM患者存在下丘脑-垂体轴失调和高水平的皮质醇，高水平的皮质醇可能通过损害微血管和海马导致认知功能障碍[29]。因此，T2DM患者皮质醇水平升高和脂代谢紊乱均可能是VaD的原因。

5 相应的防治策略

5.1 抗糖尿病治疗 避免血糖波动可能是预防T2DM患者进一步发展为认知功能损害的关键策略，因此，抗糖尿病药物被认为是治疗T2DM相关认知障碍的潜在药物[26,27]。

尽管目前还没有足够的证据表明以胰岛素为基础的治疗可以防止认知能力下降，但胰岛素对大脑葡萄糖代谢产生的积极影响是肯定的。胰岛素治疗是T2DM的常用治疗方法，除降血糖作用外，大量研究发现胰岛素还具有抗炎作用[12,30]。例如，Esmaeili等[27]发现经鼻胰岛素制剂可通过降低炎症标志物TNF-α的水平，显著减少链脲佐菌素诱导的大鼠T2DM模型的神经炎症。另有研究认为经鼻胰岛素治疗可以通过减少海马区的炎症因子来改善T2DM患者的认知[16,30]。

除了直接补充胰岛素外，目前有两种基于促胰岛素的治疗方法：二肽酰肽-4(dipeptidyl peptide-4,DPP-Ⅳ)酶抑制剂和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂[31]，它们也可能对大脑产生直接或间接的有益影响[31]。DPP-IV抑制剂被证明可以减轻炎症和改善内皮细胞功能[32]； GLP-1受体激动剂能通过增强细胞活力刺激一系列生长因子相关的保护作用来降低细胞凋亡率，它被证明在糖尿病动物模型中具有神经保护作用[31]；GLP-1受体激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂还可以通过调节突触的可塑性提高学习和记忆能力，并对长时程增强和糖尿病引起的认知障碍产生有益影响[31,33]。

此外，有研究发现口服降糖药如二甲双胍和格列苯脲等可降低炎症因子的水平、改善IR，从而降低脑血管性疾病的发生率并减轻患VaD的风险[11,13,27]。尽管如此，也有学者对此持不同的意见，Groeneveld等[31]、Zilliox等[16]发现T2DM患者强化血糖控制后认知功能并没有改善，认知能力下降的速率也没有减慢。因此，需要进一步研究证明抗糖尿病治疗对认知改善的有效性。

5.2 保护血脑屏障、抗炎和抗氧化应激治疗 前文中已经提到，T2DM中BBB完整性受损是认知衰退和潜在痴呆的早期和关键事件，而BBB功能障碍的主要机制是炎症和氧化应激，因此以BBB为靶点的抗炎和抗氧化应激治疗可能是治疗T2DM相关性VaD的一种新方法[2,8,20,27]。

有学者发现在动物模型中使用抗氧化剂和抗炎药物如芝麻酚、姜黄素和维生素E能够显著减少炎症标记物水平，逆转脂质过氧化作用，使谷胱甘肽水平正常化，从而改善链脲佐菌素大鼠学习和记忆能力[16]；另有研究发现，在饮食诱导的炎症模型中选择α-硫代酸和大蒜提取物等抗炎营养制剂能够有效防止BBB过度渗透，减轻神经炎症[20]；此外，Brook等[20]在饮食诱导的炎症和IR模型中发现，降脂药物普罗布考和阿托伐他汀可以不依赖于它们的降脂作用而显著抑制BBB内皮细胞处的神经血管炎症，明显减轻BBB的破坏。这些证据共同表明，基于BBB的血管集中抗炎治疗可能是预防T2DM患者BBB功能障碍和认知功能下降的关键策略。

5.3 其他药物和物质治疗 除了上述提到的药物外，一些药物和物质在治疗糖尿病引起的脑损伤方面显示出了良好的潜力。它们包括：抗凋亡药、神经营养因子、乙酰胆碱酯酶抑制剂、线粒体功能调节剂和细胞治疗等[6]。其他治疗方法，如细胞治疗方法中的骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)治疗，可促进脑卒中后细胞再生和功能恢复，也可能成为治疗T2DM相关认知能力障碍的潜在治疗方式[6]。

5.4 良好的生活习惯和运动锻炼 迄今为止，尚未发现可以治愈或逆转临床痴呆的药物。通过非医学手段预防T2DM的进展以及T2DM血管并发症的发生可能是改善T2DM相关认知障碍和降低T2DM相关痴呆发病率的有效方法[1,4]。

目前被证明有效的预防措施包括戒烟、限酒、避免高糖高脂饮食等良好的生活习惯。良好的生活习惯不仅可以通过增加胰岛素受体敏感性和纠正高胰岛素血症来控制T2DM的进展[12]，还能控制高血压、高胆固醇血症等血管危险因素，降低T2DM患者发生脑卒中的风险[6]。有研究明确表明长期坚持地中海饮食方式可以降低VaD、AD和一般痴呆症的发病风险[18]。

运动训练对预防和治疗T2DM相关的代谢变化和血管并发症具有保护作用[4]。在一项由T2DM、糖耐量受损和空腹血糖受损患者组成的研究中，与对照组相比，经过6个月有氧干预后的实验对象执行功能有所改善[16]。锻炼可以降低血糖水平、改善IR和显著降低糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)水平[4,10,29]。T2DM并发症的发病率与HbAlc直接相关,因此减少HbAlc也就减少了血管并发症的发生率[4]。同时，锻炼还有助于突触形成、神经形成和血管健康，对于降低认知障碍风险和改善在执行功能方面的认知能力均有作用[11,18]。综合以上，对于那些患认知障碍风险较高的T2DM患者，应该强调把定期体育锻炼作为他们预防计划的一部分。

6 结 论

T2DM和VaD在全球范围内广泛流行。据流行病学统计，全世界约有720万人患有VaD，预计到2030年这一数字将达到1320万人，到2050年将达到2300万人[18]。同时，全球现有T2DM患者超过3亿人[14]，预计到2040年这一数字将超过5.7亿[16]。T2DM一直以来都被认为是VaD的危险因素，两种疾病逐年递增的发生率和致残率给人类带来了巨大的经济和健康负担。介导这一关系的确切机制尚不清楚，研究认为T2DM主要通过损害血管导致认知障碍，包括导致动脉粥样硬化、脑萎缩、血脑屏障破坏、脑小血管病变、微小梗死、脑白质变性、慢性脑灌注不足等，也可能是通过引发炎症、氧化应激等神经化学改变而诱发VaD。鉴于T2DM和VaD对人类造成的巨大危害，针对T2DM和其导致的认知障碍的干预策略应当从多方面入手，但目前各种干预措施确切的疗效及相关作用机制都有待进一步研究。