斑秃治疗研究进展

宫泽琨，卞亚伟

（天津市儿童医院，天津 300134）

斑秃（Alopecia areata，AA）是一种突然发生的局限性非瘢痕性斑片状脱发，可发生于全身任何部位，多无自觉症状，严重者可进展成全秃和普秃。AA的病因尚不明确，大多数学者认为是一种以毛囊为靶器官的T细胞介导的免疫反应，其发生可能是某种诱因如遗传、环境（如细菌、病毒和其他病原体感染）等导致生长期毛囊的免疫赦免被破坏，T淋巴细胞被激活，分泌大量炎性因子作用于毛囊，引起毛囊细胞损伤，最终导致毛发的脱落[1]。目前该病的治疗方法很多，疗效不一，根据疾病的严重程度选择不同治疗方法，主要包括局部外用药治疗、系统治疗和物理治疗等。本文就近几年国内外治疗AA的方法及其效果进行简要综述。

1 AA的治疗

目前还没有治愈AA方法，AA的治疗主要集中在自身免疫方面，提示在疾病的发生和发展过程中有强大的细胞介导的反应，一些针对AA的最成功的治疗方法针对的是免疫细胞及其活性。许多这些药物的作用机制涉及抑制细胞因子信号传导，改变Th1型免疫反应和抑制免疫细胞活性[2]。

1.1 局部药物治疗

1.1.1 糖皮质激素 局部使用糖皮质激素包括外用和局部注射。局部外用糖皮质激素通常是儿童和成人局限的片状AA的一线治疗方法，通过其抗炎和免疫调节的作用，促进毛发的生长，其使用的安全性及疗效已被认可。Lenane等[3]研究发现0.05%丙酸氯倍他索乳膏作为治疗儿童局限性AA的一线药物是有效和安全的。局部外用尤其是使用强效糖皮质激素封包，目前应用非常广泛。然而，临床证明仅外用糖皮质激素效果不佳；并且其长期应用会导致、毛囊炎、皮肤萎缩变薄和毛细血管扩张。

局部注射糖皮质激素是成人AA治疗的主要手段，国外指南推荐皮损内注射为一线疗法[4]，但在儿童中使用较少，主要适用于脱发累及头皮面积＜50%的脱发的患者。注射糖皮质激素类药物可抑制其毛囊周围组织的炎性反应，改善其毛囊周围组织的微循环，从而促进毛发再生[5]。其优点是皮损局部的药物浓度高，不良反应少。其缺点是注射过程中的疼痛和注射部位头皮暂时性萎甚至可能出现不能恢复的局部萎缩。此外，其安全的注射浓度和总剂量仍存在争议。

1.1.2 接触性致敏剂 接触性致敏剂治疗AA最常用的是方形酸二丁酯（SADBE）和二苯环丙烯酮（DPCP），通过对局部的免疫反应进行激发，进而达到刺激毛发生长的目的。作为半抗原可激发迟发型超敏反应表现为过敏性接触性皮炎，该过程可改变免疫应答促进毛发再生，常用于难治性或泛发性AA。目前已报道成人接触致敏剂的成功率为50%～60%[6]，但较少的研究涉及儿童，对于严重脱发患者疗效也不能确定。Luk等[7]研究应用DPCP来治疗严重AA和激素抵抗的AA患者，研究证实DPCP对AA的治疗有效，对于严重的AA患者或者拒绝应用激素的患者尤为重要。SADBE性质不稳定，并且价格昂贵，目前应用较少。此外，使用接触致敏剂可能出现的不良反应主要有水肿、荨麻疹、水泡、糜烂、皮炎和淋巴结病等[8]。

1.1.3 米诺地尔 米诺地尔治疗AA可能的机制为刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化，增加真皮乳头、毛周纤维细胞合成和外毛根鞘的数量，促使毳毛转化成终毛；刺激真皮乳头细胞超量表达多种细胞生长因子；促进血管生成，增加局部血液供应；开放细胞膜钾通道，降低细胞内的游离钙离子浓度，间接解除了表皮生长因子抑制毛发的生长作用；钾离子通道的开放还能促使毛囊从休止期转为生长期[9]；抑制毛囊周围组织发生的T细胞浸润、可以延缓体内角质形成细胞的老化，延长头发的生长周期[10]。米诺地尔包括单独使用以及与其他方法联合治疗，2种方法均有很好的效果，且局部外擦应用后无明显全身或局部不良反应。目前局部应用米诺地尔治疗AA的疗效已被国内外认可。然而，临床医师在应用米诺地尔酊治疗AA患者前，应注意提醒患者用药2周后有脱发增加的现象，这是药物起效，“新发”推动“原来旧发”的正常表现，以免患者担忧。

1.1.4 地蒽酚（蒽林） 外用接触刺激剂蒽林产生的刺激性接触性皮炎可诱导毛发再生，在非对照研究中局限性AA的缓解率为75%，全秃为25%[11]。地蒽酚局部外用有免疫抑制作用，现已用于治疗AA，包括儿童，可用于儿童重症AA患者。该药物局部外用有免疫抑制和抗炎作用[12]。标准疗法是用0.5%～1%蒽醌进行短期接触疗法，应用范围从几分钟到一夜之间，起效时间为3个月，若无效，则停止使用。最常见的不良反应是毛囊炎、接触性皮炎、色素沉着等[13]。

1.2 系统药物治疗

1.2.1 糖皮质激素 国内外很多学者系统使用糖皮质激素治疗AA，在英国皮肤科医生协会的指南中，系统的皮质类固醇治疗用于AA，证据水平为3级。对于系统应用糖皮质激素尚无统一治疗方案，Kar等[14]采用安慰剂对照研究方法治疗43例严重AA患者，治疗组每周泼尼松200 mg口服3个月，有效率为55%，显著高于安慰剂组（12.5%）。Nakajima等[16]对于儿童重症AA行甲泼尼龙冲击治疗[8mg/（kg·d）]，静脉滴注，连续3 d，每个月1次，研究发现38%完全恢复，29%部分恢复，33%无效。目前不强烈推荐对AA患者进行间断静脉冲击治疗[16]，此方法仅适于用于一般方法治疗无效的全秃、普秃或急性起病、迅速进展为弥漫性脱发的患者。多数研究显示用药后很快出现疗效，可暂时使毛发再生。然而，也有学者认为泼尼松的使用与大约1/3的患者的治疗反应有关，1/3的患者对糖皮质激素耐药，另外1/3的患者有反应但不能维持治疗反应[17]。目前需要更多的研究来评估冲击疗法对AA的长期疗效，以评估复发的风险以及其他长期不良反应。

1.2.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤对一系列炎性反应和自身免疫性疾病有效，现已被用作治疗AA的单一疗法和皮质类固醇的辅助用药，甲氨蝶呤可以在激素之前或之后使用，也可以在激素治疗失败后单独使用。适用于治疗成人严重AA，在儿童AA较少应用。Joly[18]和Droitcourt等[19]分别报道约64%和70%的成人病例应用甲氨喋呤后毛发再生取得令人满意的效果。Phan等[20]对使用甲氨喋呤治疗AA的既往研究进行系统回顾和Meta分析表明，甲氨蝶呤对严重AA患者有明显疗效，成人似乎比儿童对甲氨蝶呤治疗更有反应；甲氨蝶呤与皮质类固醇联合使用与单独服用甲氨蝶呤相比，有效率更高；还发现很大比例的复发与逐渐减少甲氨蝶呤治疗相关，因此，如果治疗耐受性良好，治疗医生应考虑延长甲氨蝶呤治疗时间，但是甲氨蝶呤治疗的最佳持续时间尚未确定。目前发现的甲氨蝶呤最常见的不良反应是肝功能损害、胃肠道反应、感染等，这些不良影响的相对风险较低，但突出了定期监测的重要性。到目前为止，大多数现有证据都是回顾性观察研究，缺乏评估甲氨蝶呤治疗AA的有效性和风险的前瞻性对照试验。

1.2.3 环孢素 环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，其能通过特异性抑制T细胞活性来降低免疫系统的活性；在环孢素治疗AA过程中，毛囊中免疫系统细胞（包括T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和朗格汉斯细胞）减少。另一方面，环孢素的已知不良反应之一是多毛症，提示此药有促进毛发再生的作用，这也是导致其对AA的治疗效果[21]。环孢素可作为激素有反应但激素依赖患者的二线药物，用于阻止疾病进展和诱导毛发再生[22]。目前的文献估计环孢素的反应率在33%～55%之间[22]；然而，这还没有在随机对照试验中得到评价。Lai等[23]研究表明，4 mg/（kg·d）环孢素单药治疗3个月对诱导AA缓解是中等有效的，并且环孢素与糖皮质激素联合应用可进一步提高疗效。环孢素的使用剂量过大或时间过长有可能出现不良反应，特别是肾毒性、神经毒性、高血压和高脂血症的风险，很难控制其疗效和用药之间的平衡。

1.2.4 激酶（JAK）抑制剂 JAK抑制剂被认为是治疗AA的一种潜在的治疗方法，对AA的发病机制研究中发现Janus激酶信号转导和转录激活蛋白（JAK-STAT）信号通路是疾病发病的主要驱动因素，JAK-STAT信号通路已经成为可能的治疗靶点，导致人们对使用JAK抑制剂治疗这种疾病的兴趣增加。许多试验表明其对自身免疫性秃发患者有积极的作用。研究表明JAK/STAT信号传导参与毛发周期，在生长期受到抑制[24]。抑制JAK/STAT信号通路已显示通过刺激毛囊干细胞的激活和/或增殖和诱导血管生成来促进毛发生长，特征过程发生在毛发生长的生长期[25]。在采用口服JAK抑制剂治疗的患者中，约半数中重度AA患者在治疗后毛发几乎完全长出，疗效较明显。尽管部分患者在停药后复发或是在治疗过程中出现感染等不良反应，JAK抑制剂确实为有效治疗中重度斑秃提供了一种选择，由于部分患者在停药后复发，其治疗持续时间、维持剂量等也有待进一步探讨。

1.2.5 复方甘草酸苷 复方甘草酸苷的主要活性成分为甘草酸、蛋氨酸以及甘氨酸等，甘草酸的作用机制与糖皮质激素相同，有抗炎、抗过敏、免疫调节等作用。复方甘草酸苷能够消除毛囊周围炎细胞浸润；调节患者的自身免疫力；改善AA皮损部位血液微循环，增加病变部位皮肤表层毛囊的新陈代谢增加供血、供氧，复方甘草酸苷还能抑制CD4+、CD8+细胞以及由其产生的相关细胞因子的活性，增强胸腺外T细胞的分化，从而抑制AA进展，并促进病变部位皮肤再生新毛发。复方甘草酸苷可促进体内自然杀伤细胞（NK）及T细胞的活化，促进IL-10的分泌，纠正TH2/TH1的失衡，可有效改善机体的免疫功能，进而改善其病情[26]。复方甘草酸苷治疗斑秃疗效确切，安全性高。目前单独应用较少，一般与其他治疗联合应用。

1.3 物理疗法

1.3.1 光化学疗法（PUVA） PUVA即补骨脂加长波紫外线（UVA）照射，是一种光免疫疗法。PUVA疗法可消除AA受累毛囊周围的炎性细胞浸润，治疗有效。有些学者主张PUVA疗法与其他治疗联合应用，Pack等[27]研究认为PUVA疗法联合环孢素可作为重度和难治性AA的一种治疗选择。Ito等[28]研究发现PUVA疗法联合糖皮质激素治疗难治性AA的疗效。然而，PUVA的缺点是停止治疗后复发率高，需维持治疗，需要注意的是长时间应用可能导致UVA累积过高。为了避免不必要的照射到未受累的皮肤，PUVA不适用于单个或少数AA病变。

1.3.2 308 nm准分子激光 308 nm准分子激光是临床上较为常用的物理疗法，多项研究证明其治疗AA有效，但确切机制尚未完全明确，可能与作用于AA部位的毛囊，促进毛囊周围的T淋巴细胞凋亡，调节细胞因子及炎性介质，从而抑制免疫反应有关。Al-Mutairi等[29]对儿童AA进行局部308 nm准分子激光治疗发现，60%患儿出现毛发再生，无明显不良反应，仅有少数患者在治疗后6个月出现复发。研究者认为308 nm准分子激光被认为是儿童AA有效安全的治疗选择。308 nm准分子激光联合其他外用治疗AA是一种有效的治疗手段，提高了治愈率，缩短疗程。308 nm准分子光治疗AA能直达真皮释放能量，不损伤表皮，显著减少积累的紫外线剂量，有效减少致癌危险。

1.3.3 窄谱中波紫外线（NB-UVB） 目前NB-UVB在皮肤病中有广泛的适应症，研究表明，NB-UVB治疗后AA患者脱发情况显著改善。NB-UVB通过诱导T细胞凋亡，降低NK活性和淋巴增殖而有免疫调节作用，导致对毛囊的免疫攻击下调[30]。NBUVB还可促进局部血液循环，改善局部营养，促进毛囊对营养的吸收，加速组织生长，从而促进头发的生长。然而仅采用紫外线局部照射治疗，有效率低，需联合其他疗法。

2 小结

AA是一种以无瘢痕、局限性或弥漫性脱发为特征的自身免疫性疾病，严重的AA常严重影响患者的生活质量。AA的治疗有多种方法，目前还没有单一的批准的治疗方法可以有效地诱导永久缓解。目前对于本病的治疗趋向于多种疗法联合使用，然而，即使经过治疗之后，经常观察到许多不良反应和高复发率。严重或顽固性AA的治疗仍然有挑战性和非标准化。因此，探究一种有效治疗AA的方法，对于减轻患者心理压力及提高其生活质量，有重要的意义。