中西医结合防治阿尔茨海默病的研究进展

陈慧泽，谈世进，孟胜喜

阿尔茨海默病是一种以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统变性性疾病[1]，随着人口老龄化，阿尔茨海默病发病率逐年升高，已成为全球关注的公共卫生问题，但阿尔茨海默病的发病机制复杂，目前现代医学的治疗主要针对阿尔茨海默病的某一病理过程，仅能短期改善症状，不能延缓疾病发展[2]，中医学治疗阿尔茨海默病具有独特的特点和优势，在防治阿尔茨海默病方面发挥着重要的作用。现对近年来中西医结合防治阿尔茨海默病的研究进展进行综述。

1 中西医对阿尔茨海默病的认识

1.1 现代医学对阿尔茨海默病的认识 阿尔茨海默病发病机制尚不明确，目前主流的观点有β淀粉样蛋白(beta-amyloid，Aβ)学说、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能学说、氧化应激损伤等。Aβ是阿尔茨海默病相关淀粉样斑块的主要成分，由蛋白酶裂解Ⅰ型跨膜淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)产生[3-4]，Aβ沉积对神经元有一定的毒性，是阿尔茨海默病重要的病理学标志物，在阿尔茨海默病的发病机制中发挥关键性作用。异常过度磷酸化的Tau蛋白是神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)的主要成分，细胞外大量老年斑的形成及细胞内NFTs是阿尔茨海默病特征性病理改变[5]。已有研究显示，异常的Tau蛋白大量聚集于退行性病变神经元与阿尔茨海默病病人病程进展呈正相关[6]。乙酰胆碱(Ach)是一种重要的神经递质，参与神经信号的传导，与学习、记忆密切相关。有研究表明，90%的阿尔茨海默病病人在神经冲动传输过程中缺乏胆碱[7]。氧化应激在阿尔茨海默病发病机制中发挥着重要作用，大脑较其他器官对氧化应激更易受损[8]。随着不断深入研究，有研究表明，阿尔茨海默病的发生与遗传因素[9]、免疫炎症反应[10]、肠道微生物群[11]等有关。

1.2 中医学对阿尔茨海默病的认识 阿尔茨海默病属中医学“痴呆”“呆症“健忘”等范畴，近年来中医学对阿尔茨海默病的病因病机研究越来越多，属本虚标实，其中多以肾虚为本，痰浊、瘀血为标。袁德培等[12]认为阿尔茨海默病的基本病机为肾虚髓衰、脑络痹阻，其中肾精气亏虚、髓海不足是发病的根本病因，而痰瘀互结、阻滞脑络是发病的基本机制和重要因素。张占军等[13]研究认为气虚-血瘀-痰瘀-酿毒-病络是阿尔茨海默病早期的核心病机，其中气血亏虚是本病早期发生的前提条件，痰浊瘀血是引起本病的病理因素。头为诸阳之会，“精明之府”，五脏六腑之精气皆上注于脑。气血充足则神有所养；气血不荣则发为痴呆。《圣济总录·心脏门》云：“健忘之病，本于心虚，血气衰少，精神昏聩，故志动乱而多忘也”。脾肾虚衰，脏腑气血运化不畅，痰瘀互结，可使神机失用，发为痴呆。《辨证录》记载：“痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣。”《石室秘录》云：“痰气最盛，呆气最深。”认为痰浊的深浅与痴呆病情程度相关[14]。中医认为脑由髓汇集而成。脑者，元神之府，脑髓充足才能神气清灵，髓海不足则神呆气钝，失却清灵。《本草备要》记载：“人之记性，皆在脑中。小儿善忘，脑未满也；老人健忘者，脑渐空也”[15]。因此，阿尔茨海默病病位主要在脑，涉及心、肝、脾、肺、肾各脏，病理性质为本虚标实，根本病机为肾虚痰瘀。

2 阿尔茨海默病的中西医结合治疗

2.1 中药联合乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂 中药联合AchE抑制剂(盐酸多奈哌齐片)治疗阿尔茨海默病的临床疗效优于单纯使用AchE抑制剂。郑然[16]认为肾虚痰瘀是阿尔茨海默病的关键病机，结果显示醒智散联合盐酸多奈哌齐片较单一服用盐酸多奈哌齐片疗效更好。白莹等[17]研究结果显示，醒智散联合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病具有较好的疗效，同时对降低血清炎性因子水平有积极作用。亓爱芹等[18]认为肾虚血瘀痰阻导致阿尔茨海默病的发生，结果显示补肾益智汤联合卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病临床疗效明显，可有效改善阿尔茨海默病病人认知功能、记忆功能、痴呆程度及日常生活能力。惠婷等[19]临床观察证实，地黄饮子联合盐酸多奈哌齐片可有效改善轻度、中度阿尔茨海默病病人认知功能及生活能力。

李默[20]选取120例阿尔茨海默病病人，将其分为对照组和研究组，对照组给予半夏白术天麻汤，研究组在对照组基础上加用盐酸多奈哌齐片；结果发现，研究组有效率为96.7%，对照组为88.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，且研究组并发症发生率低于对照组(P<0.05)。提示半夏白术天麻汤联合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病，可提高临床疗效，降低并发症发生率，改善精神行为，不良反应较低。

张鑫淼[21]选取68例肾虚血瘀型阿尔茨海默病病人，将其分为治疗组和对照组，对照组给予盐酸多奈哌齐片，治疗组在对照组基础上给予参蓉益智汤治疗，结果发现，对照组有效率为61.8%，治疗组为82.45%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示，参蓉益智汤联合盐酸多奈哌齐片治疗肾虚血瘀型阿尔茨海默病临床疗效明显，优于单纯使用西药，具有良好的安全性。

丁大鹏[22]研究发现，盐酸多奈哌齐片联合复方海蛇胶囊治疗阿尔茨海默病疗效确切，安全性较好。李帅等[23]发现复方海蛇胶囊联合石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的临床疗效优于单用石杉碱甲。

开心散中三萜类化合物等有效成分可能通过减轻炎症反应，降低AchE活性，通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信号通路抑制Tau蛋白过度磷酸化，稳定钙离子浓度减少神经元凋亡，进而发挥治疗阿尔茨海默病的作用[24]。林丹霞等[25]将104例阿尔茨海默病病人分为对照组和试验组，对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗，试验组给予开心散联合盐酸多奈哌齐片治疗，治疗24周后试验组总有效率高于对照组，提示开心散联合盐酸多奈哌齐片具有协同作用，可提高治疗阿尔茨海默病的疗效。

杨青[26]将48例阿尔茨海默病(心肝火旺型)病人分为中医治疗组、中西医结合治疗组、西药治疗组，中医治疗组给予黄连解毒汤治疗，中西医结合治疗组给予黄连解毒汤及盐酸多奈哌齐片治疗，西医治疗组给予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗12周后中西结合治疗组总有效率均高于其他两组。邵卫等[27]研究发现，黄连解毒汤联合石杉碱甲片治疗阿尔茨海默病优于单用西药治疗，可改善病人认知功能、日常生活活动能力，且价格低廉。

黄美风等[28]将100例阿尔茨海默病病人分为对照组和研究组，对照组给予西药治疗，研究组在对照组基础上加用自拟中药还少益智汤治疗；治疗12周后研究组总有效率高于对照组，研究组脑干诱发电位潜伏期缩短、波幅升高及神经递质水平升高均优于对照组。提示中西医结合治疗阿尔茨海默病疗效优于单纯西药治疗。

李瑾等[29]将肾虚髓消型阿尔茨海默病病人60例分为对照组与治疗组，对照组给予盐酸多奈哌齐片和酒石酸托特罗定片，治疗组在对照组基础上给予缩泉加味颗粒，治疗3个月后，治疗组国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表评分低于对照组，简易智能量表(MMSE)、Barthel指数评分高于对照组，表明缩泉加味颗粒联合常规西药对肾虚髓消型阿尔茨海默病合并尿失禁病人尿失禁、认知功能、生活自理能力方面改善优于单纯常规西药治疗。

舒少云等[30]研究中采用祛瘀活血方治疗阿尔茨海默病病人60例(试验组)，同时选取阿尔茨海默病病人60例(对照组)给予盐酸多奈哌齐片、吡拉西坦口服液口服；与对照组比较，试验组MMSE评分提高、日常生活活动(ADL)量表评分降低。金翔等[31-32]研究发现，活血通窍方有助于降低阿尔茨海默病病人同型半胱氨酸水平，减轻神经元缺损程度，延缓脑血管病变，可改善病人临床症状，提高智能，改善生活能力，有助于延缓阿尔茨海默病病人生理机能衰退。

顾超等[33]将100例阿尔茨海默病病人分为对照组和治疗组，对照组予以盐酸多奈哌齐片，治疗组在对照组基础上加用自拟地黄益智方，治疗6个月后治疗组MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分升高；中医症状积分、阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)、ADL量表评分减少且低于对照组；提示在西药基础上加用补肾生髓、醒脑开窍的中药复方较单纯西药疗效更佳，可提高阿尔茨海默病病人认知能力并改善临床症状。

课题组遵循中医理论，经过长期临床探索并总结治疗阿尔茨海默病疗效明确的中药复方恒清Ⅱ号方，结果发现恒清Ⅱ号方对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力具有明显的改善作用，且量效关系呈正相关，高剂量恒清Ⅱ号方疗效优于盐酸多奈哌齐片[34]。课题组将112例阿尔茨海默病病人分为治疗组57例和对照组55例，对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组给予恒清Ⅱ号方联合盐酸多奈哌齐片治疗，治疗3个月后治疗组MMSE评分、ADAS-cog评分、ADL评分、社会表现量表(PSP)评分、激越行为量表(CMAI)评分及同型半胱氨酸、血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平均较同组治疗1个月后及对照组同时间改善更明显[35]。恒清Ⅱ号方为课题组长期临床总结的经验方，方中以益智仁、黄芪为君药，菟丝子、川芎、熟地黄、桑寄生、煅石决明、杜仲、地龙共为臣药，天麻、钩藤为使药，诸药配合共同发挥补肾益气、固精生髓作用，使髓海得以充养，神智得以恢复，联合盐酸多奈哌齐片可改善阿尔茨海默病病人症状，并降低同型半胱氨酸、D-二聚体、纤维蛋白原水平，调节血脂代谢，具有较高的应用价值。

课题组将107例阿尔茨海默病病人分为对照组(53例)和治疗组(54例)。对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组给予恒清Ⅱ号方联合盐酸多奈哌齐片治疗。结果发现，与对照组治疗后比较，治疗组ADAS-cog评分、神经精神科问卷(NPI)评分均下降，ADL、MoCA评分、MMSE评分均升高，血清Aβ前体蛋白(APP)、β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)、胱抑素C(Cys C)、同型半胱氨酸、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)水平均下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示，恒清Ⅱ号方联合盐酸多奈哌齐片可显著改善阿尔茨海默病病人认知功能，其可能通过降低血清APP、Aβ1-42、Cys C、同型半胱氨酸、IL-1、IL-6及IL-10水平从而发挥治疗阿尔茨海默病的作用。

为了进一步探讨恒清Ⅱ号方的作用机制，课题组分别采用粪便代谢组学和尿液代谢组学技术和方法进行研究。粪便代谢组学研究发现，恒清Ⅱ号方剂量与阿尔茨海默病小鼠粪便潜在生物标记物乳酸、焦谷氨酸、L-谷氨酸、乙酰肉碱、鞘胺醇、花生四烯酸、前列环素E1、环磷酸腺苷含量呈正相关，与L-酪氨酸、L-色氨酸含量呈负相关，其作用与氨基酸生物合成及氨基酸代谢等通路有关[36]。尿液代谢组学研究发现，恒清Ⅱ号方剂量与阿尔茨海默病小鼠尿液潜在生物标志物α-生育三烯酚(α-tocotrienol)、鞘氨醇激酶(sphingsine)、多巴胺(dopamine)含量呈正相关，与胆固醇(cholesterol)含量呈负相关，其作用与氨基酸生物合成、氨基酸代谢及能量代谢等通路有关。

为了进一步验证复方恒清Ⅱ号方的临床疗效，课题组运用代谢组学(代谢组学、转录组学、蛋白组学)技术和方法，筛选肾虚痰瘀型阿尔茨海默病的生物标志物，并将筛选出的生物标志物作为客观疗效标准，进一步验证恒清Ⅱ号方的临床疗效，从而为中医药防治阿尔茨海默病提供新方法和新思路。目前课题组已将恒清Ⅱ号方申请了国家专利，专利编号为：ZL201910371018.5。

2.2 中药联合N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂 中药联合NMDA受体拮抗剂(如美金刚)治疗阿尔茨海默病具有较好的临床疗效。王立超等[37]将48例阿尔茨海默病病人分为对照组与试验组，对照组给予美金刚，试验组在对照组基础上给予灵芝孢子粉(spore powder of ganodermalucidum，SPGL)，给药6周，试验组治疗后ADAS-cog和NPI评分均低于对照组，世界卫生组织生命质量简表(World Health Organization Quality of Life Scale，WHOQOL-BREF)评分高于对照组。提示灵芝孢子粉可抗氧化应激反应、减轻炎症反应，具有神经保护作用，美金刚与灵芝孢子粉联合应用可提高阿尔茨海默病病人认知功能与生活活动能力。

贺显君等[38]将40例阿尔茨海默病病人分为治疗组和对照组，治疗组给予醒脑静联合美金刚治疗，对照组给予吡拉西坦片治疗，治疗16周后，治疗组MMSE、ADL评分明显优于对照组，表明醒脑静联合美金刚治疗阿尔茨海默病临床疗效较好，病人生活自理能力恢复较好。

2.3 其他中西医结合治疗 使用针刺结合西药的疗法治疗阿尔茨海默病。夏昆鹏等[39]依据督脉理论，选取百会、风府穴配合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病较单纯盐酸多奈哌齐片疗效显著，其机制可能通过调节血清炎性因子，提高抗氧化能力，进而改善阿尔茨海默病病人学习记忆及日常生活功能。有学者采用针刺加中药[40-41]、头针丛刺[42]等联合盐酸多奈哌齐片治疗，与单纯西药治疗比较，可显著改善阿尔茨海默病病人认知和生活自理能力。王月花等[43]研究发现，以秦氏“头八针”为主针药结合可有效改善阿尔茨海默病病人认知障碍，提高生活自理能力和社会适应能力。刘杰[44]研究发现，靳三针针刺联合西药治疗阿尔茨海默病，能有效减轻机体氧化应激反应，其改善和恢复阿尔茨海默病病人生活自理能力和认知功能较单纯西药治疗疗效更佳。夏昆鹏等[45]认为，头穴(百会和四神聪)埋线结合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病，可提高病人记忆学习能力，改善生活质量，百会穴是调节大脑功能的重要穴位，四神聪穴具有安神益智、健脑调神的功效，在常规用药基础上加之穴位刺激能显著提高临床疗效。关运祥[46]研究发现，在西医常规药物治疗基础上联合中药地蓉促智颗粒、针刺，可极大提高临床疗效，改善阿尔茨海默病病人认知功能和生活能力。

3 小 结

阿尔茨海默病是一种老年人高发的神经系统退行性性疾病，目前临床一线药物盐酸多奈哌齐片、美金刚仅能改善症状，且存在一定的不良反应，中医具有多靶点、整体调节、毒副作用小等优点，可弥补西药针对单一病理机制的不足，减少药物不良反应，临床应用中西医结合治疗阿尔茨海默病已取得较满意的疗效，但目前临床研究存在一些问题：缺乏大样本量、多中心、双盲、安慰剂对照的随机对照试验；临床研究缺乏深度和广度，且中医辨证分型尚不统一，相关作用机制有待进一步深入和拓展，所用中药的质控和标准尚未明确。因此，今后应扩大样本量，提高研究质量，强化循证医学证据，提高循证医学证据强度等，不断推进中医药防治阿尔茨海默病的临床研究，从而使更多的阿尔茨海默病病人获益。