不宁腿综合征患者合并焦虑的电生理标记物研究

潘柳青 王甜甜 孙毅 潘瑜 吴碧雯 蔡佳烨 姚瀛 张力三

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种较为常见的睡眠相关运动障碍性疾病。近期研究表明，相当比例的RLS 患者合并焦虑情绪，然而，目前常用的控制焦虑的药物导致周期性腿动指数增加，RLS症状加重[1]。因此RLS合并的焦虑处理是一个临床难题。本次研究分析RLS 合并焦虑的多导睡眠图（polysomnography，PSG）特点，寻找RLS合并焦虑的电生理标记物。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年10月到2020 年10月期间在浙江大学医学院附属邵逸夫医院确诊的原发性RLS 患者58例，其中男性18例、女性40例；年龄23～86岁，平均（47.41±15.51）岁。RLS 诊断标准采用RLS 诊断标准（2014 年修订版）[2]，满足以下所有5项条件：①有活动双腿的冲动，通常伴有双腿不适和不快感，或由这种感觉引起活动双腿的冲动。患者有时仅有活动冲动而不伴不适感，有时除了腿部外手臂或身体其他部位也受累。②在休息或不活动时（如卧位或坐位），开始出现活动冲动或不适感，或这种症状加重。③活动（如走动或伸展）可部分或完全缓解活动冲动或不适感，至少在持续活动期间可维持缓解。④强烈的活动冲动或不适感在傍晚或夜间比白天严重，或仅出现于傍晚或夜间。当症状很严重时，夜间症状加重可能不明显，但在这之前必须存在夜间症状加重。⑤症状不能单纯由其他疾病或行为异常解释，例如腿部痛性痉挛或习惯性脚打拍子。

1.2 方法 所有患者入院后仔细询问病史、体格检查、评定贝克焦虑量表（Beck anxiety inventory，BAI）[3]和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）[4]。BAI 是一种常见的自评量表，用于评定受试者焦虑情况。HAMA是目前临床对焦虑症状评定应用最为广泛的他评量表，用于客观评定受试者的焦虑情况，由经过训练的评定员进行评定。

1.3 PSG 监测 采用Trackit-32 通道多导睡眠图仪监测。受试者在安静、恒温、带视频监测的睡眠室中，有效数据记录为患者卧床时睡眠监测情况。将PSG 记录经人工按照《美国睡眠医学会判读手册》[5]标准逐项诊断。PSG 判读与量表评估由不同的评定员评定，互不干扰。

人工判读后经计算机系统导出以下参数：睡眠效率、睡眠潜伏期、非快眼动期各期（N1、N2、N3期）潜伏期、快速眼球运动期（rapid eye movement，R）潜伏期，非快眼动期各期和R 期在总睡眠时间中所占比例、睡眠周期性腿动次数（periodic limb movements during sleep，PLMS）、PLMS 指数、觉醒相关的PLMS事件的指数、各睡眠期腿动事件的次数和指数等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件包进行处理。正态分布计量资料用均数±标准差（）表示，相关性分析用Spearman或Pearson相关分析。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BAI、HAMA评分与睡眠结构的相关分析 HAMA评分与N3 潜伏期、N2 占总睡眠时间的比例、N3 占总睡眠时间的比例呈相关性（r分别=-0.30、-0.26、0.31，P均＜0.05），BAI 评分与N3 占总睡眠时间的比例呈正相关（r=0.36，P＜0.05），HAMA 评分与睡眠效率、睡眠潜伏期、N1 睡眠潜伏期、N2 睡眠潜伏期、R 期睡眠潜伏期、N1 期占总睡眠时间的比例、R 期占总睡眠时间的比例无相关性（r分别=0.07、-0.14、-0.14、-0.14、-0.04、-0.04、0.09，P均＞0.05）。BAI 评分与睡眠效率、睡眠潜伏期、N1 睡眠潜伏期、N2睡眠潜伏期、N3睡眠潜伏期、R期睡眠潜伏期、N1 期占总睡眠时间的比例、N2 期占总睡眠时间的比例、R 期占总睡眠时间的比例无相关性（r分别=0.15、-0.06、-0.06、-0.04、-0.19、-0.10、-0.12、-0.26、0.05，P均＞0.05）。

2.2 BAI、HAMA 评分与睡眠相关腿动指标的相关分析 HAMA 评分与PLMS、PLMS 指数、睡眠N2期腿动次数、睡眠N1 期腿动指数、睡眠N2 期腿动指数、R 期腿动指数呈正相关（r分别=0.30、0.27、0.31、0.38、0.40、0.28，P均＜0.05）。BAI 评分指数与PLMS、PLMS 指数、睡眠N2 期腿动次数、睡眠N1 期腿动指数、睡眠N2 期腿动指数呈正相关（r分别=0.31、0.29、0.35、0.38、0.37，P均＜0.05）。HAMA 评分与伴觉醒PLMS、伴觉醒PLMS 指数、N1 期腿动次数、N3 期腿动次数、R 期腿动次数、N3 期腿动指数无明显相关性（r分别=0.15、0.14、0.19、0.08、0.18、0.24，P均＞0.05），BAI 评分与伴觉醒PLMS、伴觉醒PLMS 指数、N1 期腿动次数、N3期腿动次数、R 期腿动次数、N3 期腿动指数、R 期腿动指数无明显相关性（r分别=0.11、0.10、0.23、0.14、0.22、0.24、0.25，P均＞0.05）。

3 讨论

RLS 的临床表现为安静状态下或者夜间入睡前出现双下肢极度不适感，只有通过不停的活动患肢方可得到暂时缓解，此现象昼夜节律显著，夜间为著，严重影响睡眠质量。RLS 不仅导致患者生活质量下降，还与高血压、心脑血管疾病等有关[6]。RLS合并焦虑情绪较常见，但是控制焦虑的药物会使RLS 症状加重[1]。本次研究分别运用HAMA 和BAI量表对患者的焦虑情况进行评定，对其与PSG 监测中的睡眠结构和睡眠中肢体运动情况间的相关性进行分析，以探索RLS 合并焦虑的PSG 特点，为寻找适合RLS患者合并焦虑的治疗方法提供线索。

RLS 患者睡眠结构的改变可能与合并的焦虑程度有关。既往的研究报道，焦虑症状患者往往伴有明显睡眠障碍，其PSG 特点包括睡眠结构的改变，如入睡潜伏期延长、REM 睡眠潜伏期缩短、N2 期睡眠持续时间延长和比例增加、N3 期睡眠持续时间缩短和比例减少；近年来还有研究提示睡眠纺锤波密度与焦虑症状相关[7]。这提示有焦虑症状的患者睡眠结构明显破坏，或者睡眠结构损害是焦虑症的重要表现之一。本次研究结果发现RLS 患者合并的焦虑严重程度与N3期占总睡眠时间的比例正相关，与N2 期占比呈负相关（P均＜0.05）；与焦虑患者的睡眠结构文论趋势相反，提示RLS 合并的焦虑症状可能有其特殊的发病机制，需要进一步从生化等方面上去研究。

有研究通过对患者睡眠中肢体运动情况的监测和分析，焦虑的自评量表和他评量表均提示RLS患者的焦虑程度都与PSG 中腿动相关指标有关，即下肢运动指标越高，焦虑程度越重。焦虑是RLS 患者常见的合并症状[8]，有超过10%的RLS 患者合并焦虑症状[9]。有研究提示，常用的治疗RLS 药物，如铁剂、多巴胺受体激动剂、加巴喷丁、普瑞巴林等，虽然可以明显减轻RLS 症状[2]，但是对于缓解部分RLS 患者的焦虑作用有限。同时，常用的治疗焦虑症状的药物，如舍曲林、度洛西汀、米氮平等，会导致睡眠中周期性腿动指数明显增加，甚至加重RLS症状[10]。因此，RLS 相关的焦虑症状处理是一个临床上的难题。本次研究结果发现RLS 患者PSG 的腿动相关指标与其焦虑程度呈正相关（P均＜0.05），这为合并焦虑症状的RLS 患者的治疗方案选择，提供了线索。合并焦虑症状的RLS 患者，可能更合适选择对腿动指数有降低作用的治疗方案。目前，普拉克索（一种多巴胺受体激动剂）和普瑞巴林（一种钙通道拮抗剂）是被认为能等效治疗RLS 的药物，但是有研究提示普拉克索比普瑞巴林更能抑制PLMS 指数[11]，结合本次研究结果，推断普拉克索可能更合适于合并焦虑的RLS 患者。但还需要设计严密的临床试验来证实。

综上所述，RLS 患者合并焦虑时其睡眠结构与焦虑症患者不同；焦虑的程度与相关腿动指标有关。这些腿动指标可能是RLS 相关焦虑的电生理标记物，该发现为合并焦虑的RLS 患者选择合适的治疗方案提供了一定线索。