重症患者胃肠功能障碍：当前聚焦点

孙仁华 刘景全 邵自强

重症患者胃肠功能障碍发生率高，同时伴随较高的死亡风险，是目前急重症临床和基础研究的热点和难点。本课题组多中心研究显示，重症患者急性胃肠损伤（acute gastroin-testinal injury,AGI）分级越重，死亡风险也越高[1-2]。随着研究的不断深入，涌现出许多新的证据和观点，但仍存在诸多未知的地方。本文拟从重症患者胃肠功能障碍的发病机制、监测方法、治疗和管理策略及未来展望作一述评，以期为急重症医学科同仁们的临床和科研工作提供参考。

1 重症患者胃肠功能障碍的发病机制

胃肠功能障碍特征性表现为胃肠道消化吸收功能下降或丧失，运动功能下降，黏膜屏障受损，菌群失调，免疫功能紊乱，腹腔压力增加，最终导致肠道细菌、内毒素易位及肠源性感染，在此基础上引发或加重其他器官功能衰竭，是诱发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的“始动”器官[3]。胃肠功能障碍常常是器官损伤的直接后果，或继发于脏器血液灌注不足。基于此，炎症反应可能会进一步放大低灌注和胃肠道损伤情况，导致恶性循环。重症患者胃肠动力相关激素水平发生变化，如脑肠肽Ghrelin水平下降、厌食激素水平上升，可能与胃肠功能障碍的病理生理学有关，临床上常表现为胃排空延迟[4]。研究表明，低灌注和缺血/再灌注损伤仍是MODS相关的胃肠功能障碍最关键的作用机制，其通过促炎症因子异位效应，刺激肠系膜淋巴管系统释放生物活性因子，进而损伤肠黏膜屏障和免疫反应系统，最终导致MODS发生[5]。

2 重症患者胃肠功能障碍的监测方法

胃肠功能障碍监测是识别早期胃肠功能损伤的重要手段，也是胃肠功能损伤后治疗效果评估的重要途径。目前，对于胃肠功能障碍监测尚无“金标准”，临床较为常用的监测方法包括临床症状评估、影像学检查、生物标志物、营养吸收、肠屏障功能评估和腹内压测定等。

2.1 临床症状评估 胃肠功能障碍临床症状评估包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、胃肠道出血、胃潴留（胃残余量＞500 ml/6 h）等。研究表明，胃肠道症状和体征数量越多，重症患者死亡风险越高[6]。虽然临床症状评估极其重要，但目前仍未开发出评估胃肠功能障碍的公认的评分系统，难以达到量化[7]。

2.2 影像学检查 影像学检查包括腹部X线检查、CT检查、床旁超声检查等。腹部X线检查和CT检查更多用于发现腹部胃肠道结构性病变，对胃肠道功能评估价值有限。近年来，床旁超声在急重症患者评估及治疗中发挥着重要作用。研究表明，超声检查可以明确胃排空、肠蠕动、肠管直径、肠壁厚度及组织灌注等情况[8]。同时，床旁超声测量的胃窦直径及胃残余量与CT检查结果具有较好的相关性，得到普遍认可[9]。另外，床旁超声还可以辅助鼻胃管及鼻肠管放置，为重症患者提供最佳的营养通路[8]。因此，床旁超声在胃肠功能评估中具有较好应用前景，但仍需进一步研究。

2.3 生物标志物检测 近年来，陆续出现了二胺氧化酶、瓜氨酸、肠脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid binding protein,I-FABP）、D-乳酸、L-乳酸、丁酸盐、肠激素（如胆囊收缩素、脑肠肽Ghrelin、胰高血糖素样肽-2、肽YY）等预测胃肠功能障碍的生物标志物[10]。瓜氨酸主要来源于人体肠黏膜上皮细胞，当血浆中瓜氨酸浓度＜20 mmol/L时代表肠黏膜上皮细胞分泌功能下降，其死亡风险增高[11]。短肠综合征作为肠功能障碍的天然模型，被广泛应用于瓜氨酸反映肠功能的研究，血浆瓜氨酸浓度与小肠长度及肠黏膜上皮细胞数量显著相关，即术后残余小肠越短，瓜氨酸浓度下降越明显。同时，瓜氨酸在放化疗后胃肠道损伤患者、克罗恩病患者及急性胃肠道损伤患者中，均存在不同程度的降低。因此，瓜氨酸成为危重症医生监测患者急性胃肠损伤的重要标志物之一。I-FABP作为脂肪酸结合蛋白中超家族的重要成员，主要参与机体对脂肪酸的吸收、转运，以及在细胞器内的再分布及利用。研究表明，I-FABP与代谢性疾病、炎症性疾病、肠组织缺血损伤等密切相关，是评价肠组织损伤、炎症进展程度的敏感标志[12]。

尽管目前开发出了一些具有潜力的生物标志物，但并没有足够的证据证明这些生物标志物可以帮助早期发现胃肠功能障碍。另外，采样时间、手术损伤、器官交互、肠道完整度及实验室检测等因素限制了生物标志物在临床中的应用[13]。

2.4 营养素吸收功能评估 与健康人群相比，重症患者营养素吸收功能明显减弱[14-15]。通过同位素标记营养素行肠内营养治疗的方法，可监测血液或者其他体液中同位素含量，进而评价肠内营养吸收的效果[14-15]。相比胃内营养素标记，十二指肠的营养素标记更能反映患者的实际吸收情况，尤其在胃潴留患者中，两者实际吸收差异较大[16]。近年来，也有学者提出全身营养利用量化方法，通过测量摄入量和排出量（包括尿液、粪便及汗液等排泄物），评估患者营养吸收效果，但这种方法目前应用尚不广泛[17]。

2.5 胃肠道屏障功能评估 胃肠道屏障功能障碍包括肠黏膜上皮细胞受损、细胞间通透性增加、黏液层完整性破坏、黏膜免疫功能受损和菌群失调等[18]。胃肠道屏障可以通过组织病理及电子显微镜直接观察，但由于获取胃肠组织是有创的侵袭性操作，且只能观察取样部位的结构和功能情况，不能代表整体，在重症患者中应用具有局限性。目前，有研究显示尿乳果糖/甘露醇（L/M）排泄比、血浆D-乳酸水平、血浆二胺氧化酶活性、24 h尿99mTc-DTPA排泄率、血液中定量肠道菌群等方法在评估胃肠道屏障功能方面具有一定的应用价值，但仍需进一步研究[18-19]。

3 重症患者胃肠功能障碍的管理

重症患者胃肠功能障碍的管理是建立在复杂的临床评估、优化器官灌注和治疗胃肠特殊症状的基础上。胃肠功能障碍的防治措施包括尽可能减少阿片类药物和镇静剂的使用、硬膜外镇痛、胃肠动力药物应用、早期康复、早期肠内营养、早期使用泻药和幽门后喂养等[4]。当前，多学科诊治策略可能会为重症患者胃肠功能障碍防治制定出更加合理的管理方案，其中包括重症医学、胃肠病学、影像学、感染病学、中医药学、护理学及康复医学等。

3.1 促胃肠动力治疗 目前用于治疗胃排空延迟药物包括甲氧氯普胺、多潘立酮和红霉素等，且提倡联合应用，发挥药物协同作用[20]。研究显示，促胃肠动力治疗可以改善患者喂养不耐受及有助于放置幽门后喂养管[21]。甲氧氯普胺主要通过拮抗多巴胺能DA-2受体（中枢和外周）发挥促动力作用，但也通过毒鼠碱活性和5-HT4受体激动剂发挥作用。它增加了幽门括约肌的蠕动和松弛，同时增加了食管下端括约肌的张力。已证明甲氧氯普胺可能导致颅内压升高[22]，因此限制了其应用。多潘立酮通过血脑屏障的能力很差，因此对中枢神经系统的影响较小，但由于只能经过胃肠道给药，具有一定局限性。红霉素是一种大环内酯类抗生素，是胃动素的竞争性激动剂，因而能增加重症患者的胃窦动力，加速胃排空。但其不良反应是可延长QT间期，增加抗生素耐药性[20]。脑肠肽Ghrelin是一种“饥饿激素”，在胃腔较空时分泌，以增加饥饿感，增加胃酸分泌和胃肠动力，其化学结构和功能与胃动素类似，也是生长激素受体的配体，现已成功地用于慢性阻塞性肺疾病和左心室衰竭患者[23-24]。重症患者的Ghrelin血药浓度常偏低，补充外源性Ghrelin也许会起到促进胃肠功能的作用，具有潜在应用价值，但由于会产生高血糖效应，其在重症患者中的使用仍有待进一步研究[23，25]。

3.2 便秘治疗 研究显示，ICU患者便秘的发生率高于20%，便秘的发生将导致胃食管反流、呼吸机相关性肺炎及谵妄的发生率增加，甚至病死率增加，故针对便秘的药物研究从未停止，包括缓泻药、促分泌药、促动力药及阿片受体拮抗剂[26]。阿片类药物是导致重症患者便秘的主要药物（80%的便秘为使用阿片类药物引起），应预防先于治疗，故尝试使用阿片类特异性受体拮抗药甲基纳曲酮预防重症患者发生便秘。Patel等[26]发起的甲基纳曲酮治疗重症患者便秘的研究（MOTION研究）结果表明，甲基纳曲酮与安慰剂在改善便秘症状上差异无统计学意义，但可减少腹泻率，改善胃肠功能。

3.3 肠内营养治疗 研究表明肠内营养对重症患者的肠胃道损伤有保护作用，如维持肠黏膜细胞的结构和功能、保留胃肠道的免疫力等，而长期饥饿可能会导致促炎性变化和细菌过度生长[27]。NUTRIREA-2研究通过比较早期完全肠内营养与早期完全肠外营养对通气性休克成人肠黏膜的影响，结果发现与早期完全肠外营养组相比，早期完全肠内营养组血浆瓜氨酸浓度明显升高，I-FABP浓度降低，提示肠黏膜上皮细胞数量和黏膜状态恢复更好[28]。这些结果支持尽早启动肠内营养治疗，以最大程度地减少由于饥饿而造成的伤害。因此，国内外指南均建议对于血流动力学基本稳定、无肠内营养治疗禁忌证的重症患者，应尽早启动肠内营养治疗；对于血流动力学不稳定的患者，应在液体复苏完成、血流动力学基本稳定后尽早启动肠内营养治疗[29-30]。当前，肠内营养治疗的时机、配方、给予方式以及如何影响胃肠功能的过程尚不清楚，有待进一步研究[31]。滋养型喂养的适应证、最佳时机和持续时长也有待进一步探讨。

3.4 微生物治疗 研究显示，肠道菌群紊乱与重症患者肠道免疫抑制、肠源性细菌感染、多脏器器官障碍和死亡的风险增加有关[32]。利用微生物群的免疫调节特性可为重症患者胃肠功能障碍提供有利的预防和治疗机会，是潜在的有效治疗方法[31]。微生物群的调节主要包括使用益生菌来补充有益微生物库改善肠道微环境、饮食干预和使用益生元来增强有益物种的生长，或者完全由用粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）来使有益微生物重新定殖肠道。FMT已被证明可有效治疗重度艰难梭菌感染，为进一步在重症患者中的应用奠定了良好基础[33]。当前，FMT仍处于探索中，在ICU中使用FMT之前，有关患者选择、供体筛选、给药途径、给药剂量和安全性等仍需进一步研究[34]。

3.5 幽门后喂养 经胃喂养是目前肠内营养首选的途径，但容易发生肠内营养喂养不耐受表现，包括胃潴留、腹胀、反流等，通常通过促进胃肠动力治疗来控制，但疗效有限。目前，国内外指南建议对有高误吸风险或胃喂养不耐受的患者进行幽门后喂养[29-30]。幽门后喂养是否能改善接受肠内营养治疗的重症患者的胃肠功能、发病率和死亡率，目前尚无定论。且十二指肠和空肠喂养之间有无区别，仍有待进一步研究。

3.6 其他 既往研究表明，液体过负荷与重症患者胃肠功能障碍发生有关[35]。但最新的多中心研究显示，腹部大手术后限制性液体管理，并未减少胃肠功能障碍的发生率，反而增加了急性肾损伤的发生率[36]。因此，目前尚无足够的证据支持限制性液体疗法可减少胃肠道功能障碍。Barletta等[37]研究显示大手术后应用阿片类药物镇痛可抑制胃肠道运动。Wallstro m等[38]研究表明，结直肠手术后，通过早期术后喂养、多模式镇痛方案及早期活动，可以更快地恢复胃肠动力。

4 展望

尽管重症患者胃肠功能障碍发病率很高，但有关重症患者胃肠功能障碍的发生机制、监测方法、治疗和管理策略及对预后影响仍知之甚少。2020年，欧洲重症医学会及代谢与营养学会对重症患者胃肠功能障碍提出了一系列的研究议题[39]。其中，一些对临床实际问题的研究议题显得尤为重要，包括腹泻预防、腹泻管理、阿片类药物拮抗剂应用、喂养不耐受的预防与治疗、腹内压的监测与管理、幽门后喂养、AGI评分的开发与应用以及质子泵抑制剂的应用等。笔者也期待，未来通过不断对重症患者胃肠功能障碍进行深入的基础和临床研究，解决一个又一个尚不明确或尚不知晓的难题，真正让重症患者“肠康乐”。