心肌梗死冠状动脉微循环障碍机制及治疗策略

刘甜甜，姚魁武

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可以提高急性心肌梗死病人的生存率，但仍有30%以上的病人会出现微血管功能障碍和心力衰竭[1]。冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)是缺血性心脏病的病因，常用冠状动脉血流储备评价，冠状动脉血流储备降低与心肌梗死面积增大、左室射血分数降低、左室重构不良和长期生存率降低相关[2-4]。已有微血管功能障碍的病人，通过PCI治疗效果亦不佳。因此，急性心肌梗死前后维持正常的微血管功能已成为PCI治疗的关键。本研究就心肌梗死冠状动脉微血管功能的病理机制及治疗方法进行探讨。

1 心肌梗死冠状动脉微循环病变机制

1.1 冠状动脉微栓塞 PCI引起的创伤或医源性损伤会导致斑块破裂或自发性破裂。动脉粥样硬化碎片与血栓性物质叠加、脱落并栓塞到冠状动脉微循环中，引起斑片状的微梗死，并伴发炎性反应。这种微梗死会增加持续性冠状动脉闭塞再灌注引起的梗死范围，同时损伤冠状动脉扩张器储备。冠状动脉微栓塞在大隐静脉旁路移植术病人中尤为常见，保护装置可以防止动脉粥样硬化血栓碎片栓塞到微循环[2，5]。

1.2 内皮功能障碍 内皮完整对维持血管功能至关重要，缺血再灌注损伤伴随内皮功能障碍。研究表明，梗死相关冠状动脉的持续内皮功能障碍与ST段抬高型心肌梗死病人左室重构不良密切相关[6]。由于内皮源性血管舒张剂一氧化氮(NO)降低、内皮素和氧自由基等强效血管收缩剂产生过量，导致内皮功能障碍和微血管血流减少[7]。精氨酸酶活性上调是NO生物利用度减少的机制之一。缺血再灌注早期，精氨酸酶活性可持续增加，而抑制精氨酸酶活性可以增加冠状动脉血流速度，改善缺血再灌注冠状动脉微血管功能和降低梗死范围[8]。

1.3 血管外压迫 血管外压迫可能导致心肌灌注障碍，原发性和继发性左心室肥厚在收缩期和舒张末期出现较高的心肌和心室压力，可限制血管外压力引起的微循环自动调节机制。在急性心肌梗死情况下，心肌出血和水肿引起的血管外压迫导致急性期心肌灌注不足，影响心室功能恢复和远期临床预后。此外，微血管损伤引起的心肌出血可能与无再流现象有关，而无再流现象又与预后不良有关。在这一条件下，由于水肿和心肌出血，缺血再灌注损伤加剧冠状动脉微循环障碍[2，9]。

1.4 微血管重塑 冠状动脉发生内侧动脉增生和内膜增厚，这些血管内径和血管壁质量的异常改变，导致传导和血管舒张功能紊乱。内膜增厚也会减弱扩张和调节能力，增加微血管阻力和血管运动张力。小动脉重塑可发生在动脉高压、左心室肥厚、心肌病和心脏移植的情况下，也可能是上游冠状动脉狭窄的结果[10]。研究表明，在诱发冠状动脉狭窄的猪心外膜血管中，相应小动脉的扩张性和肌源性反应减弱，提示上游心外膜狭窄可能参与结构重塑，干扰冠状动脉微血管平滑肌功能。心肌病中不良重塑和血管周围纤维化也起决定作用，可导致不同程度的冠状动脉微血管功能障碍。

1.5 微循环异质性 血管直径和长度、连接方式、血流速度、壁面切应力和氧合在短距离内呈宽分布，这种微循环结构和功能参数的内在异质性须通过血管直径和血管数目的适应来平衡，血管直径和血管数目受血流动力学和代谢参数的调节，以维持血液的均衡分布[11]。如果这一调节受到损害，动静脉通路的血流阻力不均匀，功能性动脉-静脉分流的数量增加。或者某一通路血管直径增大、节段长度较短而表现非常低的血流阻力，在特定区域内，将造成其余微血管灌注不足，导致局部缺氧，相应区域内的整体吸氧量也减低。这种持续灌注和吸氧量低的状态是典型的微循环失调[12]。以上致病机制已成为预防冠状动脉微血管功能障碍、提高再灌注成功率、缩小梗死面积和提高生存率的治疗靶点。急性心肌缺血的冠状动脉微循环评价方法，包括无创技术，如心电图检查、超声心动描记术、心脏磁共振成像、放射性示踪成像、计算机断层成像等，一般在血管重建术后进行。有创侵入性技术，如冠状动脉造影术、冠状动脉反应性测试、冠状动脉内多普勒血流和压力-温度传感器导线，一般在血管重建术中进行[13-14]。合适的诊断技术能帮助病人调整治疗方案。

2 心肌梗死冠状动脉微循环障碍治疗策略

2.1 常规西药 传统抗心绞痛药物也能治疗冠状动脉微循环障碍。硝酸盐、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物可以改善冠状动脉和小动脉的血管舒张反应，对微血管痉挛病人也有效[15-16]。他汀类药物可改善梗死区冠状动脉微血管功能障碍及抑制左心室重构，维持急性心肌梗死后微血管完整[17-18]。磷酸二酯酶-5抑制剂，如西地那非延长NO生物利用度，增加冠状动脉血流储备，用于难治性心绞痛病人。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂是维持冠状动脉微血管功能、靶向血小板聚集和血管凝固的治疗药物，可改善心外膜再灌注后内皮功能，减轻微血管阻塞[19]。β受体阻滞剂降低心肌氧耗，改善冠状动脉灌注，减少胸痛发作次数，对冠状动脉微血管疾病所致的劳力性心绞痛疗效显著。钙通道阻滞剂扩张动脉，降低血压和心肌收缩力，缓解痉挛，改善微循环障碍病人冠状动脉血流储备。硝酸盐控制冠状动脉疾病症状，舒张血管平滑肌和动静脉，改善心肌供氧。雷诺嗪是新型抗心绞痛药物，能明显改善病人心绞痛症状而不影响心率和血压[20]。PCI后冠状动脉内注射尼可地尔能有效降低ST段抬高心肌梗死病人的微血管阻力指数，改善冠状动脉血流储备和心室功能，减轻微血管功能障碍[21-22]。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂减少PCI急性心肌梗死病人无复流现象，改善冠状动脉内皮和微血管功能障碍[23-24]。另外，补充雌激素可增加冠状动脉血流量，降低冠状动脉阻力，改善绝经后妇女心肌梗死微循环功能[25]。

2.2 中医药治疗 中医药在改善冠状动脉微循环障碍方面已展现很好的疗效，研究显示益心通络胶囊能降低冠心病PCI术后微循环障碍病人中医症状积分，抑制炎性反应，纠正内皮细胞损伤，改善冠心病支架置入术后微循环障碍[26]。通脉养心丸可以有效治疗冠心病合并糖尿病病人PCI术后微血管病变[27]。动物实验表明，麝香通心滴丸能使内源性NO产生增加，减少白细胞黏附，改善心肌梗死小鼠微循环障碍[28]。理气化痰活血方和搜风祛痰中药可以改善大鼠血管内皮功能，降低心肌缺血再灌注损伤冠状动脉微循环障碍[29-30]。一些中药有效成分也具有改善冠状动脉微循环障碍的作用，红参提取物能改善急性心肌梗死ST段抬高病人的冠状动脉血流储备，维持冠状动脉微血管内皮完整[31]。联合应用川芎嗪和小檗碱能减轻内皮损伤、抑制血小板活化，进而改善冠状动脉微血管功能障碍大鼠心功能[32]。说明中医药在改善冠状动脉微循环障碍方面优势初显且前景广阔。

2.3 再生疗法 急性心肌梗死后，新血管的形成从缺血边缘区进入梗死组织，恢复对梗死组织的营养和氧供，该过程是术后修复的关键。心肌梗死存在两种新血管生成方式，即血管新生和动脉生成[33]。血管新生由缺血引起，始于血管通透性增加，基底膜和细胞外基质进行降解，此后内皮细胞沿细胞外基质新区域迁移，形成新的管腔，血管被周围细胞覆盖并融入循环。动脉形成过程中，平滑肌细胞增殖，分泌细胞外基质成分，消化内弹力层，促进原有小动脉重塑和循环细胞的增殖和侵袭。动物模型中，血管新生可以由生长因子以及细胞治疗诱导，促进血管再生是克服持续微血管功能障碍的关键[34]。近年来通过骨髓间充质干细胞、内源心脏干细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞等促进心肌再生修复缺血损伤心肌，逐渐成为心肌梗死的治疗目标[35]。由于血管新生和心肌再生相关分子机制尚不明确。因此，探索缺血心脏促血管生成的有效治疗靶点是目前亟待解决的问题。

2.4 辅助疗法 非药物疗法能改善冠状动脉微血管障碍病人症状。生活方式的改变，包括戒烟、限酒，水果、蔬菜、富含纤维食物的均衡饮食，以及适当规律的体育活动，可以改善内皮功能并提高心脏舒缩能力。增强型体外反搏装置(ECP)属无创疗法，可改善心肌缺血和冠状动脉微循环功能[36]。脊髓刺激用于难治性心绞痛伴心脏异常损害的病人。多巴酚丁胺负荷试验中，脊髓刺激可减少心绞痛持续时间和频率，并改善ST段压低[16]。

3 小结与展望

心肌梗死冠状动脉微循环功能障碍治疗应以改善缺血为目标，减少心脏不良事件和提高生活质量，可使用改善微血管内皮功能的药物，如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂或小剂量阿司匹林，以及治疗心绞痛和心肌缺血的药物，如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、雷诺嗪等；也可采用控制症状的ECP和脊髓刺激。血管新生和心脏再生的干细胞疗法尚处于细胞和啮齿类动物研究阶段，随着技术不断更新，血管和心脏再生疗法将使心肌梗死病人获益。虽然以上方法对治疗心肌梗死和冠状动脉微血管功能障碍有效，但还需进行长期随访研究，确定疗法预后效益、优化策略，以降低发病率和死亡率。今后还应对冠状动脉微血管功能障碍的多种机制，开发低毒、高效的药物预防心肌梗死的发生。此外，充分挖掘中医药在防治心肌梗死冠状动脉微血管功能障碍方面的作用也值得进一步探讨和分析。