建立数据监查委员会对多中心临床试验的价值

韩月浩，冯龙飞

(宜春学院，1 化学与生物工程学院，2 美容医学研究所，宜春 336000)

目前，我国多中心临床试验数量日益增多，多中心临床试验的特性要求着我们进行跨区域的同步研究，这就造成受试者招募不同步和研究数据审查与监管困难等问题。虽然伦理委员会是临床试验方案与相关文件的审查者，也是受试者权益的保护者，但是伦理委员会无法接触临床试验期中分析(interim analysis)的进度，对临床试验的数据无法进行有效性监测[1]。因此，为了满足研究的科学目标，同时保护研究对象的安全，国际上，很多国家和地区的大型多中心临床试验研究，在开展前均会成立一个第三方机构，即数据监查委员会(Data Monitoring Committee，DMC)对临床试验的数据定期进行审核，评价其安全性和有效性，并根据审查结果向申办方提供建议，从而保护受试者的利益和保证研究的科学性。

在20世纪60年代末美国国家心脏、肺和血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)建立了第一个类似DMC的机构，用于一项大型、长期的多中心试验，测试调血脂药物对患有心肌梗死患者的效果。到了20世纪80年代，其他研究所已经采用并调整了这一模式。1998年美国国立卫生研究院(the National Incident Management System，NIH)和2006年FDA制定了DMC的相关指南[2]。目前，NIH要求所有Ⅲ期临床研究都成立DMC，并要求Ⅰ或Ⅱ期临床试验有安全监测计划。总之，DMC是在申办方授权下建立与行使责权的第三方独立顾问团体，它以维护研究的科学性与伦理性为目标，主要工作内容是负责临床研究期间的数据评价。

1 DMC的建立

1.1 建立的依据

在临床试验中是否建立DMC是根据研究项目的需求而定的。对于一些干预性的研究和风险较大的多中心临床试验，DMC对受试者的保护起到了非常重要的作用。因为多中心临床试验中会涉及招募不同国家和地区的受试者，而在基线风险和治疗效果方面这些受试者具有较大的差异性，其整体效应可能与区域效应不一致，且多中心临床试验研究周期相对较长，而DMC可以依据研究的需求、研究环境的转变对研究方案进行一定调整，这样可以保证研究获得准确、可信，且有临床意义的结果[1]。

1.2 成员的组成

大规模多中心临床试验，应考虑DMC成员的构成对多中心临床试验各个参与国家和区域的代表性，如可以从样本量贡献较大的国家或地区聘请DMC代表[3]。根据DMC工作需求，成员应具有多学科背景，其中包括临床医学、生物统计学、生命伦理学、药理学、临床试验方法学等专家，为了避免利益冲突，成员不应该与临床试验结果有任何财务和(或)学术联系[4]。同时，其成员应具有代表性、独立性和公正性。DMC主席应具备监查临床试验的经验，在整个委员会中应扮演促进者、沟通者的角色，来推进、讨论、整理不同成员的建议，并达成一致意见提供给申办方。

1.3 独立性和利益冲突

DMC的独立性与其可做出公正无偏倚的判断是密不可分的。2006年，FDA建议DMC成员不应该包括有利益冲突、建立评估和管理冲突。另外，FDA还要求成员签署无利益冲突和保密声明，同时规定申办方及研究者均不得为DMC成员[5]。为了保证DMC的独立性，由申办方负责审查DMC成员是否与监察项目有利益关系，且在每次DMC会议开始时，申办方需查询DMC成员利益关系是否发生了改变[3]。只有DMC的成员无经济或知识产权等利益的影响时，他们才能够把研究数据的有效性、完整性和受试者的安全性放在第一位，从而去做出公正无偏倚的判断。DMC的独立性对其有效履行职责至关重要[6]。

1.4 会议形式

DMC会议的召开时间和开会的频率可以在研究方案和标准操作规程(standard operating procedure，SOP)的基础上进行适当更改，会议的具体形式由以下部分组成。

启动会议：临床试验在研究正式开始前，DMC要详细讨论。① 确定DMC的工作职能和SOP的适宜性；② 审查数据安全监察计划(data safety monitoring program，DSMP)的可行性；③ 临床试验正式启动前的最新版研究方案在伦理学与科学性，以及执行可操作性上是否还存在问题；④ 将来DMC会议上使用的研究报告内容格式与要求等[7]。

公开会议：在公开会议上，DMC将讨论公开报告中的信息，其内容包括研究的进展情况、招募状态、基线特征、违背方案的情况、不良事件、各个中心情况、质量控制、随访的及时性和完整性等[5]，参加人员有调查员、协查人员和统计学家。公开会议的目的是向DMC提供上述相关信息。参会人员也可以与DMC分享他们的想法并提出建议供DMC考虑。

闭门会议：在闭门会议上，DMC将集中讨论并审查期中分析数据的安全性和有效性，主要研究问题是否已经得到回答等。闭门会议仅限DMC成员及试验统计师参加，闭门会议的形式减少了试验项目的利益牵扯，使试验数据更加具有科学性。

会议结束之后，DMC会报告总结关于公开和闭门会议期间的所有讨论，而期中分析的结果不会公布[8]。最终委员会主席以书面形式，向申办人给出关于临床试验相关的建议。

2 DMC的职责

临床试验设立DMC主要有以下几个方面的审查职能：研究进展、试验数据质量、安全性和有效性结果，以及其他因素等[9]。

2.1 研究进展

由于新型药物有时不能在全球同步进行早期临床试验，所以大多从Ⅱ期或Ⅲ期临床试验开始在多个国家和地区同时开展，以便获得最终可用于分析的数据。DMC可以根据得到的数据进行方案的优化与推进，保障临床试验疗效指标的实现[10]。DMC也会担任项目伦理文件的审查，时刻关注其他中心伦理情况的更新。在招募阶段，推进入组进度并严格把控入组标准。

2.2 试验数据质量审查

DMC负责对研究录取的数据进行监测，如参与研究的受试者数量、筛选的受试者数量和允许进入研究的受试者数量；监测试验过程中的数据以评估受试者对试验方案的依从性；收集数据审查其质量与完整性；保护研究数据等。

2.3 安全性监查

在临床试验前，如果有证据表明研究干预可能存在重大安全隐患，那么受试者可能会经历许多不良反应事件，特别是涉及多中心临床试验的特殊受试者群体时(如儿童、妊娠妇女、癌症患者等)，应考虑成立DMC。DMC将全程通过监查，对数据进行安全性评估，并对已知风险再次审查，在临床试验过程中确保风险和受益之间的平衡[11]。如果试验研究产生的风险非常严重，DMC可以建议停止试验。

2.4 有效性监查

2.4.1期中分析

DMC的一个重要任务是通过审阅期中分析结果对有效性进行监查[3]。期中分析是指在试验期间对累积的数据进行分析，如评价有效性、安全性的分析，以及样本量的重新估计等。期中分析通常由试验无任何利益关系的一组专业人员完成，在国际人用药品注册技术协调会(ICH)-药物临床试验质量管理规范(GCP)中指出，应由DMC来负责期中分析的进度、安全性和有效性监测[12]。DMC成员应该是唯一能够获得关于治疗方案的相对有效性和相对安全性的期中数据的个人(进行期中分析的统计学家除外)[13]。

各国或地区之间的期中治疗效果不同，可能会出现一些问题，即由于不同国家和地区的监管标准具有差异，可能会在整体研究中出现伦理两难的情况[14]，所以多中心随机试验的设计和操作程序必须考虑DMC的关键作用，去评价研究项目的临床疗效与安全性。DMC通过试验完成总样本量选择时间节点进行期中分析，在具有明确评估有效性证据的统计学标准的情况下，审查和评价试验的有效性数据。如果期中分析数据表明临床研究无效或是入组率太低或是依从性太差，导致不能提供充足的证据来确定是否能达到研究目标，DMC要考虑继续研究是否有意义，并可能在此基础上建议提前终止试验[15]。

2.4.2有效性评价

在临床试验中，DMC通过审阅期中分析结果，可以对已知的非盲数据进行审查，判断有效性结果是否满足提前终止临床试验的条件。期中分析的有效性评价通常是采用成组序贯分析方法。在成组序贯分析的理论框架下，一旦所累积的数据足以对试验产品的有效性做出推断结论，则可以终止试验，所得出的结论可能是试验药品的有效性结果或无效性结果[3]。这样不仅有可能在临床研究结束前发现研究的作用疗效或不良反应，而且节约了时间和大量的资源，更重要的是，这也保护了受试者的安全和权益。DMC会根据利益和损害之间的平衡进行仔细审议后，调整继续或停止研究的建议[16]。

3 讨论

对于多中心临床试验研究，DMC在很多方面有非常积极的作用，如各个中心受试者的招募、试验进展的过程、数据监测、研究者和受试者对方案的依从性、评价不良事件的发生率，以及监测和评价治疗效果等。DMC对保证临床试验研究结果的真实性、控制偏倚起着举足轻重的作用，而且其要求分中心主要研究者及时上报方案偏离与违反事件，便于发现项目实施中的问题，以便采取相应措施。多中心临床试验研究成立DMC，不仅可以确保多中心单个项目的科学性和安全性，而且能使方案既符合科学要求又兼顾伦理要求[17]。DMC成员作为独立科学家的角色，是专注于保护患者安全和试验的完整性，而不是作为产品开发的顾问[18]。《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[19]中也有对DMC的要求,即在实际审查中应关注涉及脆弱群体的临床试验与DMC之间的关系。儿童属于脆弱群体，在长期临床研究中需要对项目进行独立和持续的监测，而监测是在整个试验过程中起到保护受试者利益和安全的一种方式。

我国医药企业快速发展，越来越多的多中心临床试验项目成立，为了提供独立、公正的审查和评估，中国的申办方也应考虑DMC在临床试验中的价值。