幽门螺杆菌感染与冠心病关系的研究进展

叶招娣，周绍唐，徐 璐，刘中勇

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是多种因素作用于不同环节导致的疾病，其常见的危险因素有脂质代谢异常、糖代谢异常、高同型半胱氨酸血症等。近年来，关于一些非传统因素导致的冠心病引起临床重视，尤其是细菌病原体与冠心病的关系。幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是最常见的细菌病原体之一，其与一些胃肠外疾病关系密切，包括高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、特发性血小板减少性紫癜等。

1 Hp感染与冠心病的关系

冠心病是危害人类健康的常见病，而动脉粥样硬化是冠状动脉疾病和脑血管疾病的潜在病理过程，阐明动脉粥样硬化发病机制有助于制定预防和治疗策略，降低心脑血管疾病的发病率和疾病负担。迄今为止，有不同的学说从不同角度阐释了导致动脉粥样硬化病变发生的确切机制，其中炎症学说得到广泛的认同，炎症反应介导了动脉粥样硬化形成的不同阶段，从最初的白细胞募集到不稳定动脉粥样硬化斑块的最终破裂，一些炎症级联标志物[如P-选择素、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)和C-反应蛋白(CRP)]已经被证明可以预测斑块破裂的风险[1]。但对于炎症的启动和激活的机制，目前研究者提出各种假设，其中感染和免疫反应在其中发挥重要作用。

1983年首次从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜活检组织中成功分离Hp，Hp是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。随后的研究中发现，Hp与一些胃肠疾病(如胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤)关系密切[2]。Farsak等[3]在2000年用聚合酶链式反应(PCR)检测到人动脉粥样硬化斑块中的幽门螺杆菌DNA，从而证实Hp感染与动脉粥样硬化有关。流行病学也显示美国冠心病发病率的下降与Hp下降的趋势具有一致性[4]，但也有相关研究提出Hp与冠心病的发展并无关系[5]，部分研究者提出只有细胞毒性相关蛋白(CagA)阳性的Hp才对动脉粥样硬化有影响[6]，CagA阳性(而非CagA阴性H.pylori株)的感染增加了冠状动脉中晚期动脉粥样硬化的风险[7]。但有研究发现CagA的Hp对动脉粥样硬化的影响不明显，于是进一步提出只有活动性的Hp对动脉粥样硬化才有影响[8]，大多数研究使用的血清检查并不能检测Hp的活动性。

2 Hp与冠心病相关的可能机制

2.1 直接作用于冠状动脉粥样斑块 动脉粥样硬化斑块中的Hp可刺激炎性细胞，导致细胞因子过量产生，进而导致局部内皮和血管运动功能障碍，不过此项研究中并没有证实斑块中的Hp是不是存活的[9]，而Testerman等[10]在绝经前后的猴子中发现了冠状动脉管壁有存活的Hp，同时还发现Hp感染的斑块中有大量炎症细胞的浸润和黏附因子表达增加，认为Hp可能直接激活动脉粥样硬化内的炎症途径而影响斑块的形成。但由于Hp对生长环境要求极高，Hp并不能进入血液循环中，推测在动脉粥样斑块中能发现Hp，是因为幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞分泌的外泌体进入血液循环，并将CagA传递到远处的动脉斑块中，起到促动脉粥样硬化的作用[11]。在Yang等[12]研究中进一步证实了Hp通过外泌体机制促进动脉粥样硬化形成，循环中的Hp-胃黏膜上皮细胞(GES)-外泌体(EVs)在主动脉斑块中被摄取，CagA在Hp-GES-EVs中被分泌，而其具体的机制是CagA的EVs和重组CagA(rCagA)通过下调转录因子过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)和肝X受体α(LXRα)的表达抑制胆固醇外排转运蛋白的转录，从而促进泡沫细胞的形成。

2.2 Hp参与粥样斑块的病理生理机制

2.2.1 炎症反应 炎症反应在动脉粥样斑块形成过程中起着关键作用，Hp感染会导致体内非特异性炎症介质[如IL-6、白细胞介素-1(IL-1)、CRP、TNF-α]的升高，这些炎症介质促进斑块的不稳定[13]。炎性因子的释放还可能导致氧化应激和内皮功能障碍，在Nazligul等[14]的研究中发现根除幽门螺杆菌可以降低氧化应激反应和髓过氧化物酶活性。不过Tamer等[15]的研究中发现冠心病病人CRP水平与对照组相比有升高，与Hp感染并没有关系(P>0.05)，可能与此研究中对照组所含样本量太小(22例)有关。

2.2.2 损伤内皮细胞 内皮细胞损伤是动脉粥样硬化形成的始动环节，低密度脂蛋白通过受损的内皮细胞进入到冠状动脉管壁的内膜。血管内皮功能的评估有流介导(FMD)、外周动脉张力测试(PAT)和血清标志物[如内皮素-1(ET-1)、E-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)]。Rasmi等[16]的研究发现，Hp感染的内皮功能障碍生物标志物高于非Hp感染病人，其中CagA(+)与CagA(-)的E-选择素水平差异有统计学意义。其机制包括以下几个方面：Hp感染可以通过含CagA外泌体进入内皮细胞，导致内皮损害[17]；Hp分泌的另一个毒力因子vacuolating cytotoxin A(VacA)可以导致一氧化氮(NO)减少从而导致内皮功能受损[18]；ICAM-1和E-选择素在内皮细胞中的表达受核转录因子(NF-κB)的控制，Hp感染会激活NF-κB，介导内皮损伤[19]。Aydemir等[20]研究发现根除幽门螺杆菌可降低血清内皮功能不全标志物不对称二甲基精氨酸水平。

2.2.3 Hp促进血栓形成 凝血酶生成、血小板激活和血管壁炎症反应会导致急性心肌梗死术后血栓形成，在斑块破裂处，纤维蛋白原通过糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物(GPⅡb-Ⅲa)与血小板结合，促使血小板的激活和聚集。Hp感染与血小板的关系具有矛盾之处，一方面已经证实Hp是特发性血小板减少紫癜的致病因素；另一方面发现Hp感染导致血小板聚集。导致血小板聚集的机制包括：Hp感染后P选择素表达增加，血小板释放的血管性血友病因子(vWF)和P-选择素之间的黏附最终导致血小板聚集[21]；Hp及其抗体可以通过血小板受体FcγRIIA(CD32)、vWF及其受体血小板黏附受体复合物(GPIb-IX)之间的相互作用诱导血小板聚集[22]；而有研究发现，Hp尿素酶(Hpu)可以与GPⅡb-Ⅲa的相互作用激活P-选择素的暴露，同时发现当血小板被Hp尿素酶激活后，白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA和CD14mRNA表达增加，使这些细胞变成促炎症表型[23]。值得注意的是，冠心病病人通常使用双重抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷来预防缺血性心脑血管事件的发生，服用阿司匹林和氯吡格雷导致胃肠出血会降低Hp的检出率，而另一些研究证实Hp感染会促进血栓形成，那么Hp感染对阿司匹林和氯吡格雷的抑制血小板激活和聚集作用有无影响，需要对冠心病病人服用双抗药物伴或不伴有Hp感染进行随访，观察临床心血管事件发生率是否有差异。

2.3 Hp影响冠心病的危险因素

2.3.1 血脂 血脂代谢异常是动脉粥样硬化的常见危险因素，尤其是低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低，Hp感染可能通过脂代谢依赖性或者独立途径加重冠状动脉粥样硬化[24]。Aslan等[25]检测99例Hp感染者血脂指标发现，Hp感染者的三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显降低。而对于Hp导致血脂升高，Izadi等[26]提出了自己的假设：Hp由机体开始产生某种机制，以保护自己免受抗生素抑制，这将导致血液胆固醇水平增加，具体机制尚不清楚。Su等[27]研究发现，根除Hp可使低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，但并没有降低心血管疾病的风险。也有其他研究发现，根除Hp治疗并不会降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平[28]。未来的临床研究需要注意校正混杂因素，在基础研究方面着眼于Hp感染导致脂代谢异常的具体机制。

2.3.2 糖尿病和糖耐量异常 糖尿病与Hp感染的关系总结如下：①糖尿病与冠心病的发病率、病死率与不良预后关系密切，同时糖尿病也会导致Hp感染高发，糖尿病会某种程度损害免疫系统；②糖尿病病人更容易受到细菌和真菌感染，导致抗生素的频繁使用，抗生素的频繁使用可进一步损害免疫系统；③糖尿病可能损害胃黏膜微血管，导致抗生素吸收减少；④在这些病人中更频繁地使用多种抗生素很可能最终导致Hp耐药株；⑤糖尿病病人更容易观察到Hp根除后的再感染[29]。一项纳入14 080例病人的荟萃分析显示，糖尿病病人中Hp感染的OR值增加到1.33[95%CI(1.08，1.64)，P=0.008][30]。Hp感染也会引起血糖升高，Hp感染与糖尿病相互影响，共同导致冠心病的发生[31]，但也有研究表明Hp感染与糖尿病并无关系[32]。在校正空腹血糖后，Hp感染与冠状动脉粥样硬化仍有关系[24]，未来需要更多大规模的临床研究明确Hp感染导致冠心病是否依赖于代谢紊乱途径。

2.3.3 Hp与高同型半胱氨酸血症 一方面，高同型半胱氨酸血症会引起全身炎症水平升高，增强氧化应激促进斑块形成，诱导斑块的不稳定[33]。另一方面，慢性Hp感染被认为会提高胃液pH值，降低抗坏血酸水平，从而导致叶酸吸收下降，低水平的叶酸会提高血液中同型半胱氨酸的浓度，导致内皮细胞损伤[34]。

2.4 宿主对Hp的免疫反应 大量研究发现，Hp菌株表达的CagA抗原与体内的抗原具有相似性，如不稳定动脉粥样硬化斑块[35]、原肌球蛋白和Ca2+蛋白之间[13]、内皮源性热休克蛋白60(HSP60)[36]。其中Hp感染可以通过对Hp-HSP60的Th1显性应答促进动脉粥样硬化的发生，其发病过程包括以下途径：首先胃黏膜中的Hp对巨噬细胞和淋巴细胞敏感，随后诱导对Hp-HSP60的全身免疫应答；然后，循环Hp-HSP60特异性T淋巴细胞经血管内皮细胞表达的HSP60抗原再敏感化后，转变为Th1显性T淋巴细胞，分化的Th1显性T淋巴细胞穿透内膜；最后Th1通过激活巨噬细胞促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成[36]。

2.5 其他因素 Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)在先天免疫机制中起着重要作用，TLRs在动脉粥样硬化相关病原体(如肺炎衣原体、牙龈卟啉单胞菌、幽门螺杆菌和人类免疫缺陷病毒)感染的不同阶段发挥着不同的作用，TLRs可以识别Hp的脂多糖(LPS)，导致血管细胞功能紊乱、诱导巨噬细胞和其他免疫细胞向血管损伤部位募集、促进泡沫细胞形成和斑块不稳定[37]。Hp感染的临床表现取决于细菌毒性与宿主反应之间的相互作用，尤其是与遗传多态性有关，人类的遗传多态性可以用来预测特定疾病发生的风险。一项研究证实，具有IL-1多态性的CagA阳性病人比没有IL-1多态性的病人有更严重的内皮功能障碍[38]。

3 小 结

Hp感染是冠心病发生的危险因素之一，损伤内皮细胞、促进炎症反应、促进血小板聚集，引起脂代谢异常、糖尿病和高同型半胱氨酸血症等可能是Hp感染参与冠心病发生、发展的机制。但由于其具体机制不清，未来需要大量的研究来明确其机制，同时也应该根据流行病学调查研究和随机对照试验结果来确定是否将根除Hp作为冠心病的二级预防。