空气污染对缺血性脑卒中的影响及作用机制研究进展

霍 然综述，谷有全审校

卒中是全球范围内的第二大死亡原因，缺血性脑卒中约占所有卒中病例的70%。找出卒中可干预的危险因素并制定有针对性的干预措施具有重要的公共卫生意义。除了高血压、高脂血症、糖尿病等传统卒中危险因素，空气污染等环境危险因素越来越受到人们的关注。流行病学研究发现空气污染与缺血性脑卒中的发生、发展存在相关性，并且空气污染会对缺血性脑卒中预后产生不利影响。现就国内外关于空气污染对缺血性脑卒中的影响及作用机制等研究证据进行综述。

1 空气污染的分类

空气污染可按来源分为室外(或环境)空气污染和家庭空气污染。室外空气污染在全球范围内普遍存在，它的排放来源包括交通、工业、农业燃烧等。家庭空气污染是由烹饪和取暖用炉具不完全燃烧生物质和煤炭燃料而引起的，全球近一半人口暴露于因此导致的空气污染中，主要来自中、低收入国家。

空气污染按成分可大致分为颗粒污染物(particulate matter，PM)和气态污染物。PM可根据空气动力学直径分为总悬浮颗粒(空气动力学直径≤100 μm，TSP)、可吸入颗粒物(空气动力学直径≤10 μm，PM10)、粗颗粒物(空气动力学直径在2.5-10 μm之间，PMC)、细颗粒物(空气动力学直径≤2.5 μm，PM2.5)和超细颗粒物(空气动力学直径<0.1 μm，UPM)，直径越小，对机体的不利影响越显著。气态污染物包括一氧化碳(carbon monoxide，CO)、二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、臭氧(ozone，O3)、二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)等。PM由于其复杂的化学成分，比气态污染物更具危害性，其暴露对缺血性脑卒中的影响远远超过气态污染物。

2 主要空气污染物的来源及对缺血性脑卒中的影响

2.1 PM 目前对PM的研究集中于PM2.5和PM10。PM2.5主要来源于工业生产、交通工具尾气排放、轮胎磨损、灰尘、生物质和煤炭燃烧等；PM10主要来自自然来源，如土壤、农业、植物、火山和露天采矿。PM对缺血性脑卒中的发病率和死亡率存在明确的负面影响，国内外有大量研究证实PM2.5和PM10的长期暴露和短期暴露都可显著增加缺血性脑卒中的发病率及死亡率[1～4]。有研究发现PM对缺血性脑卒中的不利影响在中国北方比南方更为显著，可能是因为我国北方PM浓度总体上高于南方。老年人、男性更易因受到PM2.5的影响而发生缺血性脑卒中[5]。此外，与健康人相比，卒中患者可能更容易受到空气污染的影响，PM暴露可能会引发卒中的复发和并发症，并增加卒中死亡率[6]。

2.2 CO CO的主要来源是机动车辆尾气排放，除此之外，吸烟也是常见的CO暴露来源。关于CO是否对缺血性脑卒中存在负面影响仍有较大的争议性。有研究表明，在中国，CO日浓度每增加1 mg/m3，就会导致近23000人死于心血管疾病[7]。Liu等[7]在我国272个城市进行的全国性调查发现，即使低于中国现行的CO空气质量标准(4 mg/m3)，短期暴露于环境CO与卒中死亡率之间也存在显著的关联。另一项我国的全国性研究发现，在单污染物模型中，CO和卒中死亡率之间存在显著的相关性，但在调整了SO2和NO2后，这种相关性变得不显著[8]。Tian等[9]则发现CO暴露对卒中发作有一定的急性保护作用。还有研究报告CO与卒中之间并无相关性[1]。

2.3 NO2NO2的主要来源是机动车辆尾气排放和工业生产排放，它也是二手烟污染的主要成分。世界卫生组织空气质量指南指出，NO2日浓度增加与每日全因死亡率、心血管死亡率增加有关。大量国内外研究发现，NO2短期暴露会增加缺血性脑卒中的发病率和死亡率[1，8]。并且，NO2浓度即使在低于中国国家环境空气质量标准(80 μg/m3)水平下，也与缺血性脑卒中发病率显著相关。一项在我国272个主要城市进行的研究发现，NO2与死亡率之间的关联在我国南方、老年人和女性中较强[10]。此外，NO2的影响在寒冷季节比温暖季节更显著[11]。

2.4 O3O3主要由氮氧化物、挥发性有机化合物、CO等通过光化学反应形成。研究发现，长、短期O3浓度升高都与缺血性脑卒中的发病率和死亡率增加显著相关[12，13]。老年人、儿童、患有呼吸系统基础疾病者和经常在户外活动的人(特别是户外工作者)更容易受到臭氧暴露的影响[12]。与寒冷季节相比，O3在温暖季节对缺血性脑卒中发病率的影响更强[14]，这可能是因为O3形成反应通常会随着大气温度的升高而增强[12]。此外，女性比男性更易受到O3的不利影响[15]。

2.5 SO2SO2主要来自煤和石油等含硫燃料的燃烧。研究发现SO2与不利的健康影响独立相关，并且即使在浓度较低的情况下，也会对健康产生负面影响。大量研究证明暴露于环境SO2会导致缺血性脑卒中的住院率及死亡率增高[1，16]，且SO2暴露与缺血性脑卒中的关联性在年平均气温和相对湿度较高的城市、老年人和受教育程度较低的亚群中更强[8]。相对于老年人和女性，SO2在18到64岁的成年人、男性中表现出较强的影响[1]。最近的一项荟萃分析表明，与温暖季节相比，SO2在寒冷季节对缺血性脑卒中发病率的影响更显著[14]。

3 主要空气污染物影响缺血性脑卒中的潜在机制

空气污染影响缺血性脑卒中确切的机制还不完全清楚，但有大量研究发现空气污染物暴露会引起与缺血性脑卒中相关的病理改变，如全身炎症、氧化应激、血管内皮受损、血栓形成、自主神经功能失调等，以下进行简要介绍。

3.1 PM 目前关于PM的致病途径假说中最为流行的是炎症和氧化应激理论，该理论认为，PM进入肺部后首先引起局部炎症反应和氧化应激，此后PM本身和/或炎症介质进入循环对肺外器官产生影响，造成全身性炎症和氧化应激，进一步促进血小板聚集、血液高凝状态、血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化发生或进展、胰岛素抵抗和血脂异常等[17，18]。还有研究认为PM的全身影响可能源于肺自主神经系统的激活，促进自主神经系统失衡，进一步导致血管收缩和心率变异性增加，从而增加心源性脑栓塞的发病风险[19]。PM2.5还可能与卒中的危险因素表现出叠加和/或交互作用，如增加高血压的发病率及血管损害、促进冠状动脉钙化和动脉粥样硬化进展等[18]。此外，还有一些新的研究结果有待进一步论证，例如，Le等[20]发现，PM2.5暴露能增加白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)2和TLR4的表达，提示PM2.5可通过激活TLR介导的途径诱导血管内皮细胞炎症反应。Li等[21]的研究发现，短期PM暴露会导致DNA甲基化，相关位点涉及胰岛素抵抗、葡萄糖和脂质代谢、炎症、氧化应激、血小板活化以及细胞存活和凋亡等功能，表明PM通过诱导DNA甲基化的发生产生全身反应。Huang等[22]发现，附着于PM的放射性核素释放出的γ射线会导致血液中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和IL-6增加，提示带有放射性核素的PM可通过低水平辐射导致全身炎症。

3.2 CO CO可迅速结合血红蛋白，形成碳氧血红蛋白，进而减少机体氧气输送。其对人体不良健康反应的其他机制包括心脏功能障碍、肌红蛋白功能受损、活性氧的产生和呼吸链末端氧化酶的中断等[23，24]。CO对线粒体功能的剂量依赖性调节可导致线粒体膜电位改变、线粒体活性氧产生、促凋亡和促炎性介质释放[25]。Lee等[26]发现，短期暴露于CO与纤维蛋白原、铁蛋白、CRP升高显著相关，长期暴露于CO则与白细胞计数增加显著相关。增加CO暴露还可能会促进血小板的激活，导致凝血功能增强、纤溶活性降低[27]。Xu等[28]在健康成年人中的实验表明CO暴露可能与心脏复极异常有关。Tang等[29]的研究发现，CO暴露会导致心率变异性降低。此外，CO暴露可导致高密度脂蛋白胆固醇显著降低及功能障碍，提示CO可能在动脉粥样硬化发展中起到作用[30]。近年来，一些研究发现低水平CO可以产生抗炎作用及神经保护作用，CO对机体影响上表现出的差异性可能是因为CO在低浓度时显示出细胞和组织保护作用，高浓度时则产生细胞毒性[25]。

3.3 NO2NO2短期暴露会导致气道炎症和全身炎性反应，促进血管内皮功能受损、血液黏度增高[10]。环境中的NO2还可与O3相互作用产生活性氧，引发氧化应激[31]。Lee等[26]的研究发现，短期暴露于NO2后纤维蛋白原减少、铁蛋白升高，而长期暴露于NO2后纤维蛋白原增加，可能是因为短期暴露于环境空气污染后，急性高凝状态导致了纤维蛋白原消耗，长期炎症状态则导致纤维蛋白原升高。长期NO2暴露可促进动脉粥样硬化的发生和进展，并可导致甘油三酯和总胆固醇升高、胰岛素抵抗[32]。此外，NO2暴露可引起心脏复极异常，长期暴露在NO2中与房颤呈正相关。Li等[33]的动物实验发现，NO2可对大脑产生兴奋性毒性，并可损害突触可塑性，从而诱发神经元损伤、延缓卒中后神经功能的恢复。

3.4 O3作为强氧化剂，O3会对呼吸道细胞造成氧化损伤，诱导肺部的免疫炎症反应，促进肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞内肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性介质释放并进入血液，启动或传播全身炎症反应，造成血管损伤、静脉血栓形成、血液凝固性增高等病理改变，促进颈动脉壁增厚、颈动脉斑块形成等[34，35]。此外，研究发现急性暴露在环境O3中可诱导心脏自主神经功能紊乱，长期O3暴露与房颤呈正相关。Henriquez等[36]发现，急性O3吸入可激活交感-肾上腺-髓质和下丘脑-垂体-肾上腺轴，提示神经内分泌激活导致循环激素增加对O3诱导的炎症起介导作用。

3.5 SO2SO2是一种强呼吸道刺激物和支气管收缩剂，吸入气态SO2可以诱发局部和全身炎症及氧化应激、损伤血管内皮、诱发血液高凝、增加心率变异性。例如，动物实验[37]发现，低浓度的SO2短期暴露后，小鼠血液中的血小板、中性粒细胞和单核细胞占白细胞总数的比例显著增加。Sang 等的研究表明，SO2呈浓度依赖性地上调健康大鼠及大脑皮质内的内皮素-1、环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶、细胞黏附分子-1的mRNA和蛋白质水平，且上述炎性介质在脑缺血模型大鼠中的增加更显著[38]。Xu等[28]发现，SO2暴露与心脏复极异常有关。近年的一些研究发现，SO2可通过体内含硫氨基酸的新陈代谢产生，作为内源性信号分子调节多种离子通道，是维持心血管系统稳态、调控内皮细胞功能、保护内皮细胞免受各种损伤的重要调节因子，因此推测其对机体的影响与浓度相关[39]。

4 小 结

空气污染被普遍认为是缺血性脑卒中的危险因素，但其关联性仍存在争议，尤其是在CO、SO2等气态污染物中。并且，空气污染对机体的影响可能受到性别、年龄、季节、气候、地域等差异的影响，但目前尚无定论。空气污染可能通过全身炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍、心率变异性增加等多种机制影响缺血性脑卒中，但具体作用机制仍待进一步研究证实。目前有关空气污染对缺血性脑卒中影响及作用机制的研究有限且不一致，尤其是在空气污染较为严重的中、低收入国家和地区。期待未来对这一主题进行进一步研究，以指导制定切实可行的统一防治策略，有效减轻缺血性脑卒中负担。