娱乐性笑气滥用所致神经系统损害的研究进展

高 晗综述，郑东明审校

笑气，即一氧化二氮，常温下为无色、有甜味的气体，在室温下稳定，不易燃烧，因吸入后会使人发笑，俗称“笑气”[1]。1790年英国化学家Joseph Priestley等从各种金属与硝酸的反应中首次发现这种气体[2]，1800年英国化学家Humphrey Davy发现笑气被人体吸入后能产生轻微的眩晕及欣快感觉，并具有镇痛、麻醉的作用，1844年美国牙科医生Horace Wells首次将笑气作为麻醉剂使用并为患者拔牙成功[3]，此后笑气被广泛应用于外科及牙科麻醉[4]。笑气作为一种相对安全的吸入性麻醉剂已有200余年的应用历史，近年来因为其全麻效果差、维持时间短，临床上除了牙科外已经很少使用，有时会应用于戒毒、戒酒治疗中[5]。在食品业，笑气因其抑菌、不可燃及无异味的特性作为奶油发泡剂及制作分子美食被广泛使用，在工业领域还可作为火箭氧化剂和汽车引擎的助燃剂。

1 笑气的滥用历史

笑气被吸入后可产生欣快感、幻觉，缓解焦虑，这使得笑气从19世纪开始就被当做消遣性物质使用[6]。近20余年欧美国家青少年中娱乐性笑气吸入愈发流行，2015年全球药物调查(GDS)的数据显示，娱乐性笑气滥用在欧洲的流行率从葡萄牙的1%到英国和荷兰的24%和33%不等，有38.6%的英国人和29.4%的美国人在一生中以娱乐为目的吸食过笑气[7]，近年来笑气在GDS中一直处于物质滥用排行榜中的第7名[8]。我国笑气滥用者初期主要是自海外归国的留学生群体，目前在国内一些娱乐场所和网络上已经有种类繁多的由地下工厂生产的笑气罐出售，吸食者把笑气打入气球从气球中吸食，俗称“吹气球”。年轻的吸食群体急剧扩大，在许多大城市已成流行趋势，但目前尚无我国青少年笑气接触率的调查数据。

2 笑气滥用导致神经系统损害

接触笑气导致神经系统损害的病例最早在1978年被Layzer报道：15例长期接触笑气后出现神经系统损害症状，除1例为医院技术人员外，其余患者均为牙医[9]。2016年GDS对来自50多个国家和地区的100000多名受访者的最新研究数据显示，有4%的笑气使用者出现神经损伤症状[10]。自2016年我国首例滥用笑气导致神经系统损害的病例被报道后[11]，笑气滥用导致神经系统损害的病例迅猛增加。

2.1 机制 笑气滥用引发神经系统损害的主要机制是影响VB12的代谢。人体中的VB12主要贮存于肝脏，其摄取、吸收、结合及转运的任何环节出现障碍均可致病[12]。笑气不可逆地结合VB12中的钴原子，将钴I(Co+)氧化成没有生物学活性的钴Ⅲ(Co3+)和钴Ⅱ(Co2+)，从而抑制VB12的功能[13]。VB12在人体中以甲钴胺和腺苷钴胺的形式存在，甲钴胺是蛋氨酸合成酶(methloplne synthase，MS)的重要辅助因子，参与同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)甲基化形成蛋氨酸的过程，甲钴胺缺乏或失活会导致HCY升高、四氢叶酸(Tetrahydrofolic acid，THFA)合成减少：高HCY可激活神经元细胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受体，诱导钙离子向神经元内流引起线粒体钙超载，最终导致神经元坏死凋亡[14]，同时THFA是嘌呤和嘧啶合成中重要前体，是髓鞘蛋白和DNA合成所必需，其缺乏会影响髓鞘的形成及细胞分裂。腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A变位酶(Methyl malonyl coenzyme A mutase，MMCoAM)的辅酶，参与L-甲基丙二酰辅酶A(L-methyl malonyl coenzyme A)转化为琥珀酰辅酶A(Succinyl coenzyme A)的反应，在这个途径中形成的脂肪酸是鞘磷脂形成的必要条件，腺苷钴胺缺乏或生物活性降低还会导致L-甲基丙二酰辅酶A向支链脂肪酸转化增多，并累积在神经组织膜，进而破坏髓鞘完整性、引起脱髓鞘改变。除此之外，笑气还能够直接作用于多种受体：多巴胺受体、α2-肾上腺素能受体、GABA-A受体、NMDA受体等等[15]，其非竞争性拮抗NMDA受体、抑制兴奋性谷氨酸的传递是产生麻醉作用的主要药理学机制[16]，也是导致精神症状(幻觉妄想等)出现的主要原因[8]，但也有学者认为是笑气吸入使肺泡内氧分压下降，导致机体缺氧进而引起精神症状[17]。

2.2 临床表现 肢体无力麻木、感觉异常、步态不稳(如踩棉花感，闭目或在黑夜中行走困难)是常见的临床表现[18]，通常下肢受累重于上肢，晚期周围神经病变较重可出现四肢肌力及肌张力下降、括约肌功能障碍。少见临床表现还有幻觉妄想、记忆力下降及皮肤色素沉着[19]。查体可见感觉性共济失调、深浅感觉障碍、四肢痉挛性瘫痪、Lhermitte征、Babinski征阳性[20]。

Oussalah等对国外既往100例滥用笑气致神经系统损害病例的临床分析结果显示：最常见的临床表现形式是脊髓亚急性联合变性(28%)、脊髓病(26%)和多发性周围神经病(23%)，96%的患者存在神经系统损害症状，按频率从高到低依次为：四肢感觉异常(80%)、步态不稳或行走困难(58%)、无力(43%)、跌倒或平衡障碍(24%)、Lhermitte’s 征(15%)和共济失调(12%)，71.7%的患者存在血液学异常：VB12<150 pmol/L者占70.7%，HCY>15μmol/L者占90.3%，甲基丙二酸(Methyl malonic acid，MMA)>0.4 μmol/L者占93.8%，68%的患者脊髓MRI的 T2WI出现异常高信号[21]。

我团队对国内43名滥用笑气致神经系统损害病例的临床分析结果显示：吸食笑气者的平均年龄在(21.9±3.3)岁，主要临床表现为周围神经病(10/43)，脊髓神经病(30/43)，脊髓神经病合并中毒性脑病(3/43)，最常见的临床症状是肢体麻木和无力(98%)，其次是步态不稳(70%)，其他神经系统症状包括排尿和肠道功能障碍(21%)、记忆障碍(7%)、头痛和头晕(9%)、癫痫发作(7%)和不自主运动(5%)，精神症状主要是焦虑(14%)，其他表现还有胸闷(12%)、进食障碍(9%)、皮肤色素沉着(7%)和性功能障碍(5%)，血清VB12降低者(<180 pg/ml)占63%，HCY升高者(>20 μmol/L)占93%，存在贫血者(血红蛋白<110 g/dL)占19%，77%的患者脊髓MRI的 T2WI矢状位上可见4～6个节段的异常高信号病变，横断面上病灶主要位于后索，呈倒“V”字形、三角形或椭圆形，轴索损害和脱髓鞘性神经病混合存在是典型的肌电图表现(93%)[22]。

2.3 辅助检查

2.3.1 脊髓MRI 脊髓MRI结果中，病变主要累及的位置是后索、侧索及周围神经[23]，关于笑气如何选择性地引起后索及侧索受累尚不明确，可能是由于后索传导深感觉的为有髓鞘的A类纤维，而侧索传导浅感觉的为薄髓或无髓纤维，笑气影响髓鞘合成，故有髓纤维最先受累，即后索病变为主，可伴有侧索病变[24]。矢状位病变多呈条带状，病灶处含水量增加，故T1WI低信号、T2WI高信号，多数有强化，T2WI的横断面上病变呈现“八”字征[25]，若后索病变融合可呈现倒“V”字征[26]，伴脊髓增粗肿胀者可见类月牙征。

2.3.2 血清学化验 血清学异常主要表现为VB12水平降低及HCY水平升高[23]，叶酸的细胞功能与VB12相似，故可与VB12缺乏共同出现[12]。高HCY血症的出现比率甚至高于低VB12，这是由于在疾病早期及进食正常的人群，虽然外周血VB12的水平正常，但已经出现功能性的VB12缺乏，此时可通过测量VB12催化反应的底物，即MMA和HCY的水平来诊断功能性VB12缺乏(二者的代谢依赖于功能正常的VB12)[26]，其中MMA是最特异、最敏感指标，但还未发展成标准化功能检测[27]。

2.3.3 神经电生理检查 完善神经电生理检查可明确周围神经损害的范围、程度及其类型，对诊断十分重要。主要表现为周围神经损害，同时累及运动纤维及感觉纤维，包括轴索变性和脱髓鞘，往往下肢损害程度较上肢为著，运动轴索较感觉轴索更易受损，受累神经可出现运动传导阻滞[19]。

3 笑气滥用致其他系统损害

3.1 贫血 1956年，Lassen等首次报道了笑气对血液系统的危害：13例患者因长期暴露于笑气中于1 w内发展为巨幼细胞贫血[28]。VB12是蛋氨酸合成酶的辅酶，能够将5-甲基四氢叶酸(5-methy1 tetrahydrofolic acid，5-methyl THFA)转化为THFA，用四氢呋喃合成DNA的嘌呤和嘧啶中的含氮碱基。吸食笑气者体内存在VB12的不可逆失活，进而导致DNA合成障碍，影响细胞的分裂[29]，最终出现巨幼细胞性贫血。

3.2 心脑血管疾病 笑气滥用可导致高HCY血症，HCY的慢性升高可加速动脉粥样硬化，急性升高可导致内皮功能障碍、氧化应激、血小板活化增强和血管炎症，高HCY还具有促凝血作用。内皮功能障碍、血小板活化和促凝血作用的结合共同导致心肌梗死及脑卒中[30]：Indraratna等于2017年报道了1例滥用笑气致急性ST段抬高型心肌梗死的28周岁男性病例，该患者停止接触笑气后胸痛等症状逐渐缓解[31]，Bajaj等于2018年报道了1例因吸食笑气致缺血性脑卒中的青年男性患者[32]。除此之外，由于高HCY的促凝血作用，该类患者发生静脉血栓的相对风险是正常人群的2.5～2.95倍，近两年来亦有关于笑气滥用引发深静脉血栓、肺栓塞及加速主动脉弓血栓形成的病例报告[33，34]。综合以上，在寻找年轻的心脑血管疾病患者的病因时，应该将娱乐性笑气滥用纳入考虑。

3.3 皮肤改变 有少数滥用笑气者会出现皮肤表面色素沉着症状，但目前鲜有报道。方秀英等报道了4例滥用笑气致皮肤表面色素沉着的病例，色沉多数分布于双手，严重者可遍布全身[35]，考虑可能为严重的VB12缺乏干扰了黑色素的正常代谢过程所致[36]。

3.4 气胸 近年来有笑气和MDMA(3，4-亚甲基二氧甲基苯丙胺，俗称“摇头丸”)共同使用导致气胸及纵隔气肿的报道。由于笑气在血液中的相对溶解度较高，人体吸入后气道压力升高，肺泡内气体膨胀，导致边缘肺泡破裂，气体沿着支气管上升至颈部及纵隔的皮下间隙，造成气胸和纵隔及皮下气肿[37，38]。

4 治疗及预后

娱乐性笑气滥用者的吸入量通常为80～160 g/d，甚至有>800 g/d的报道，既往研究认为，吸入笑气量>80 g/d，则出现永久性神经系统损害的风险显著增加，其临床严重程度与笑气吸入量之间具有相关性[39]。延迟治疗会导致永久、不可逆性神经功能缺失，故早期诊断、及时治疗非常重要，治疗上首先要停止笑气吸入，并补充VB12[40]。经治疗其临床及电生理异常可逆转，预后尚可。传统补充VB12的方法是在第1周每天肌肉注射1 mg，在接下来的4 w内每周注射1 mg，然后每月注射1 mg，直到临床症状消失为止。此外还可以补充蛋氨酸以加速变性髓鞘的修复。存在贫血者可补充铁剂及叶酸治疗。治疗后的恢复速度因脊髓损伤程度而不同，如果没有感觉缺失，且Romberg征和Babinski征为阴性，恢复速度往往较快[41]。大多数患者症状可在6 m内改善，其远期预后亦与笑气接触时间和用量、治疗开始时间以及后期康复锻炼等密切相关，国外有报道在患者接受治疗后0.5～1 m内症状有所改善，约25%患者可完全康复[42]，血清VB12的水平与疗效尚无明确相关性[43]。

5 小 结

综上所述，娱乐性笑气滥用导致神经系统损害的临床症状主要表现为四肢麻木无力、走路不稳、手套袜套样感觉减退等，可合并有记忆力下降和精神症状。查体可见深浅感觉减退、腱反射减弱、肌力和肌张力下降及感觉性共济失调。血液化验高HCY水平及低VB12水平对诊断十分重要，可合并有巨幼细胞贫血。颈椎MRI的T2加权成像可见后索条带样高信号，相应横断面多呈典型“八”字征或倒“V”字征。完善肌电图提示有周围神经病变。

6 展 望

近年来，国内娱乐场所青少年吸食笑气的现象愈发普遍，目前尚未得到有效监管，相应的法律和规章制度均存在空白，在青年群体当中，因长期过量吸入笑气导致成瘾、贫血以及严重神经系统并发症的病例报道越来越多，严重危害了我国青少年的身心健康。希望通过本文使临床工作者对笑气滥用所致神经系统损害有更加深入的认识，遇到可疑患者，能够仔细询问患者是否有笑气接触史，以及时诊疗，减少残障。