听皮层认知功能障碍与听力损失相关性的探讨

陈继跃 戴静 韩东一 李兴启

中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部（北京 100853）

国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心（北京 100853）

聋病教育部重点实验室（北京 100853）

聋病防治北京市重点实验室（北京 100853）

了解HL是否会影响主观CF是非常必要的，它可为临床医生提供早期决定认知能力下降的因素，识别高危人群，并提示用一种新方法来预防和控制其发展进程[1]。研究表明，与听力正常的人相比，HL的人群的智力下降速度更快，同时，他们与认知相关领域的表现也更为糟糕，且其可能是痴呆的高危因素的早期标志[2,3]。

随着认知心理学的兴起，语言活动被当作一种具有积极作用的CF。言语识别是人类听觉系统最高级和最复杂的功能，它与思维、经验、记忆、学习等脑的高级功能密切相关[4]。因此，言语识别也是检验听功能的最高标准[4]。言语声则具有频域、时域、强度和空间变化的四维特性，其中频域的精细结构主要包含声调的变化，时域包络信息主要含言语音素（即元音和辅音），则对言语识别起决定性的作用。

一般认为HL以后会引起听觉中枢的CF下降，但HL与CF下降之间的具体关系和发生机制至今尚未见详细的报道。外周听觉感受器将声源分解为依赖时间的频率激活模式的信号传入听觉中枢,这种激活模式基于耳蜗能量调制的神经活动方式进行的，听觉中枢系统进一步分析解码和提取声源内容和来源。在听觉环境中，耳蜗是中枢听觉系统的窗口。因此本综述着重探讨耳蜗功能障碍引起的HL与听皮层的CF的相关性的机制。

1 耳蜗的结构与传入信息的编码功能

1.1 耳蜗的解剖结构

耳蜗呈蜗管状结构，从耳蜗底周到顶周，BM宽度逐渐增宽，HC的长度逐渐变长。BM上的HC和盖膜在运动过程中产生一种剪力，沿基底膜横轴方向的相对位移为辐射剪切，沿纵轴方向则产生纵向剪切。纵向剪切阻抗与频率成线性比例，而辐射剪切阻抗与频率为非线性，这种非线性运动主要调控耳蜗的调谐和灵敏性，也是HC主动运动的结果，对嘈杂语音环境中的信号提取起着指导性意义[5]。BM剪切劲度的变化与接近恒定单位质量形成了频率调谐延迟线，即耳蜗基底部传递高频声，蜗顶传递低频声的音频定位梯度。因此，BM相应部位具有特征频率的特征[6]。通过上述现象可看出声波在耳蜗传播过程中相对应表现出的声阻抗物理现象富含深厚的几何力学问题，这就为与生理声学、言语声学及计算机科学学共同构成了融合科学研究的＂阵地＂。随着对耳蜗精细结构和功能的深入性研究发现在耳蜗水平为言语识别提供了基本的结构基础。

1.2 外毛细胞(out hair cell,OHC)的能动性和耳蜗放大器

研究表明，OHC对声刺激具有主动响应能力，使耳蜗达到与听神经反应相似的听敏度，这种主动过程也称耳蜗放大器[6]。目前，OHCs能动性或电致运动和毛细胞束主动运动两大机制被认为是主动过程的基础[6]。OHCs的能动性是指OHCs膜电位的变化能够引起细胞长度改变的现象。在哺育动物耳蜗OHC能动性是基于动力蛋白产生电致运动的同时还具有压电反应，电致运动提供正反馈来降低耳蜗内的粘性阻尼和主动放大来调控BM的行波来有效的提高听觉敏感度与频率选择性[6]，其是清晰听觉记忆形成的基础之一。

同时，毛细胞束(hair bundle,HB)频率选择性的放大自发振动的特征频率附近的微弱输入信号，其通过HB换能门控通道产生的门控力有效的降低HB的劲度（门控顺应性），门控顺应性可足够强的产生负性劲度以提供自发运动所必需的机械不稳定性[7]。此外，门控力也可有效的增加因HC顶连接的张力改变而激活门控离子通道过程中产生的门控摩擦力，这种摩擦力可能在HB主动运动及其特征频率形成中起着重要的作用。因此，HB的内在门控顺应性和门控摩擦力的机械特征及其门控通道的激活随着时间变化而变化为HC的特征频率的机械调谐沿着听觉器官的音频定位轴提供了另一个基本机制。耳蜗放大过程也是一种非线性放大过程[6]。OHCs的马达蛋白不仅为耳蜗放大提供了物质基础，还提供了频率依赖促进BM运动，以提高对IHC的机械输入，从而促进提高频率调谐和灵敏性。这种非线性放大过程消失的功能后果是听力下降、响度重振、频率选择性降低调谐运动和时间处理能力下降，表现为言语理解困难，尤其是在复杂的语言环境中。

1.3 内毛细胞及其传入突触复合体

耳蜗HC的突触连接包括传入纤维和传出纤维两种。5%听神经传入纤维（脱髓鞘，II型神经元）与外毛细胞形成突触连接，95%听神经传入纤维（髓鞘，I型神经元（spiral ganglion neurons,SGNs））来自IHC。IHC突触复合体是由IHCs和听神经树突的突触小结构成的传入突触和由传出神经末梢与听神经树突的突触小结构成的传出突触两部分组成。IHC突触复合体为三突触结构，包括第一突触、第二突触和第三突触，其中促进多巴胺释放的D1受体和抑制多巴胺释放的D2受体参与第一突触调节，两者互相反馈调节使多巴胺浓度保持平衡，均存在于突触前膜和后膜；离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体参与第二突触受体调节，前者存在于突触后膜上，后者存在于突触前膜和后膜；亲代谢型谷氨酸受体、5-羟色胺和γ-氨基丁酸（GABA）则参与第三突触调节，分别存在于GABA能轴突末端、5-羟色胺能神经纤维、和GABA能神经纤维和多巴胺能的轴突末端，故不同突触结构参与不同形式的听觉记忆和认知过程。由此可见，IHCs及其下的突触复合体受损，导致神经递质释放异常，进一步可引起听觉学习记忆、认知等活动异常。

声音在IHCs和SNGs之间编码，每个SNG接收到来自每个内毛细胞Ribbons AZ传入信息，SGNs迅速地增至数百Hz，并以亚毫秒级的精度对声音刺激进行编码[5]。每个IHC有10～30个AZ，每个AZ区只与一条传入神经纤维的突触小结形成突触连接，IHC上一个AZ提供一条传入神经纤维上的所有听觉信息，这种“放射状”结构与听皮层中枢的听放射及网状结构相似。这种AZ与不同自主频率和阈值的听神经纤维形成有序的连接[8]，这种空间分布特点，即位置编码作用，也是耳蜗进行言语编码的基础之一。IHC突触减少或功能障碍导致特定形式的感音神经性聋，即听突触病[9]，如传入声音信号的非同步神经响应相关的时间处理障碍导致神经病患者的言语感知障碍，这种异常的神经活动模式输入导致听皮层发育异常和口语发育延迟[10]。

另外，哺乳动物实验中发现耳蜗IHC的突触前膜存在快速相释放的突触囊泡组成的“快速可释放池(the readily releasable pool,RRP）”[5,11]。RRP功能性定义为突触前小体内的众多囊泡中比其他囊泡释放更快的那部分囊泡的子集[12]。大多数化学突触的连接强度在正常情况下是动态变化的用作近期既往活动的功能，这种现象被称为短期突触可塑性或突触动力学，并通过突触间隙传输参与信息的处理和过滤[13]。Moser等发现RRP耗竭时程与听觉适应的时程相似，且其恢复时程与听神经复合动作电位从适应中恢复的时程也相似，故提示RRP的耗竭现象可能在听觉快速适应中起着重要作用[11]。而传入突触的突触抑制作用,即同侧橄榄耳蜗束的传出神经递质多巴胺的作用,可能是快速听觉适应的分子基础。因此，听觉适应在外周听觉系统对复杂声刺激的编码过程起着重要作用[8]，而听觉快速适应过程实际也是一种学习记忆的过程。

目前，有研究发现在耳蜗水平就开始进行听处理的注意力调节[14]。这一理论支持内耳微机械机制的认知影响的假设，其可能是由橄榄耳蜗束的传出通路介导的，听觉中枢在接受和处理传入信息后，通过OHC传出纤维（橄榄耳蜗束）调节其能动性，从而参与直流机械反馈对耳蜗总灵敏度的调控；橄榄耳蜗束至IHC纤维则直接作用于传入突触，调控信息输入。虽然该理论出现争议，但它让我们重新认识耳蜗功能，即在耳蜗水平不仅初步对言语信息进行编码，还可初步调控听觉注意力，有助于后期进一步学习和记忆。

2 HC的离子通道与学习记忆

HC的离子通道集电压门控、化学门控和机械门控离子通道于一体，这些离子通道不仅参与听觉信息的传递，还参与神经细胞的构筑和生长及突触可塑性的改变过程，与学习记忆存在密切关系[15]。Ca2+活动或残留的Ca2+可加快突触囊泡补充到RRP的时间[9,16]。Ca2+内流和胞吐在IHC带突触空间上紧密的耦合，在维持HC和内淋巴内的Ca2+精细的平衡对静纤毛的听处理至关重要[15]。Ca2+内流减少致递质减少致突触长时程加强（long-term potential，LTP）效应降低，进一步使学习和记忆储存能力减弱；若细胞内Ca2+超载则干扰LTP，引起神经可塑性及CF障碍，出现痴呆[17]。

耳蜗不同部位的K+离子通道类型不同反映了其生理特性的差异性，如蜗顶处的Kv4.2亚型占优势，而基底部Kca，Kv1.1和Kv3.1亚型占优势[16]。听神经元中Kv1通道与超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（Ih）的共表达，使膜电阻和膜电位的变化速度在Kv1和Ih的协同作用下降低，从而缩短突触电位和动作电位的时长[18]。另外，听觉传入神经纤维树突的K+通道还可能是中枢传出反馈的潜在目标。上述K+通道特征表明一组电压门控钾通道的分布对精确的频率和时间信息进行编码，以及SNGs的内在特性决定了外周听觉系统的特征反应[16]。综上所述，耳蜗不同部位的K+通道异常导致耳蜗频率识辨和时间处理能力下降，两者是良好的听觉学习记忆和言语形成的基础。

3 中枢神经可塑性与听皮层认知功能

神经可塑性可以广义地定义为神经元的结构和功能特征的动态变化，这些变化是由于输入的性质或意义的变化而发生的[19]。双侧耳聋患者的颞上沟和前上颞沟的区域间同步发生改变[20,21]，而单侧耳聋则伴有右前岛叶与默认模式网络的连接改变，左海马旁皮质、认知控制网络、默认模式网络的连接也会发生改变[22]。这种突触间的结构上的重组需要长时听觉记忆的存储，LTP是最常见的涉及可塑性表达形式，是条件反射记忆成形的基础，其由含GluA1亚型的AMPA受体快速插入突触转移到突触外池介导的[23]。因此，HL导致听觉输入信息减弱，兴奋性突触后电位降低，从而使LTP效应降低导致听觉学习、记忆存储和言语识别下降。

认知活动是指感知、印象、概念、注意力、判断等心理活动的总称，其中也包括学习记忆等思维过程[20]。认知是智力的一种体现，也是一种适应能力，更有证据表明听觉皮层处理能力是初级智力的一种表现[7,17,24]。聆听通常需要与当前相匹配的记忆存储的痕迹，听觉感知大部分是由不同时间尺度的记忆过程形成。听皮层参与听觉记忆中对听觉刺激的频率和时间编码，并与前额叶皮层相连，为听皮层存储听觉信息，频率线索以锋电位速率的位置模式进行编码，而时间线索则通过神经元内或神经元之间的锋电位进行编码，即在听觉学习和神经可塑性过程中，频率线索的位置编码按经典的神经元同步化排放原则进行，时间线索则在听觉通路上的某个部位被转换成神经位置模式，每个输入都是唯一的序列和敏感的时间逆转，一旦记录位置模式，无监督的声音时间模式学习可以通过标准的神经可塑性过程同时对过去和现在的信息进行编码来学习时间模式[25]。短时记忆的生物学机制为延迟期的前额皮层持续的神经元放电和多巴胺递质的调控[26]。前者对短时记忆的重要性仍不明确，但多巴胺D1受体的激活状态（D1受体与G蛋白Gs耦合形成cAMP）则决定了短时记忆和持续放电活动的效率[26]。与短时记忆不同的是长时记忆在海马区储存信息，并由突触连接强度的长期改变介导。耳蜗功能障碍导致其听觉信息频率和时间编码功能受损及记忆存储能力下降，引起一系列认知障碍，包括可能影响心理运动功能、记忆、执行功能、注意力和学习的障碍，其范围从轻度认知障碍到痴呆症[27]。

4 结论

听觉中枢处理障碍与听力损失密切相关；耳蜗功能障碍导致中枢“输入”信息减少及重组，进一步导致言语识别下降或口语发育延迟；耳蜗水平为言语声的整合、分析和识别提供了外周的物质结构基础，并开始对言语进行初步编码和识别；耳蜗频率和时间编码功能障碍导致听觉学习记忆能力下降。