从中枢重塑阐述原发性耳鸣发病及治疗机制

周晶莹许铭沈卫东*

1上海中医药大学附属曙光医院针灸科(上海 200120)

2上海市嘉定区中心医院骨科（上海 201800）

美国听力学会对原发性耳鸣的定义是非外部声音产生的听觉感知，常被形容为嘶嘶声、嗡嗡声或尖铃声，是一种主观症状[1]。流行疾病调查显示，全世界约17%的人口有过这种非外部声音产生的听觉感知症状[2]。

对耳鸣发生机制的研究由来已久，传统的研究主要集中在外周耳蜗损害导致的异常神经电活动[3]。然而，随着研究的深入，发现单纯耳蜗（外周）机制并不能持续产生耳鸣的感觉。越来越多的研究表明，耳鸣由耳蜗触发，而慢性耳鸣则与听觉中枢可塑性密不可分。

1 从中枢重塑阐述原发性耳鸣发病机制

研究发现，听觉网络、视觉网络及默认网络[4]对耳鸣感知起着重要作用。运用静态功能核磁共振技术（Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI）观察低频振幅比率(Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuation,fALFF)、低频振幅波幅（Amplitude of Low Frequency Fluctuation,ALFF）、局部一致性(Regional Homogeneity,ReHo)、脑区功能连接强度之间的改变；运用任务态功能核磁共振技术（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）观察任务前后血氧水平依赖（Blood Oxygen Level-Dependent，BOLD）值的变化及运用正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography/Computer Tomography,PET/CT）观察葡萄糖代谢的变化可以观察到耳鸣所涉及脑网络中各个脑区的中枢可塑性变化。

1.1 听觉网络

听觉网络包括分布在颞上回、颞中回的初级听觉皮层及次级听觉皮层、下丘、内侧膝状体等。林美福等[5]基于PET/CT的研究表明慢性耳鸣患者颞上回葡萄糖代谢增高。韩祺等[6]基于rs-fMRI的研究发现原发性耳鸣患者组右侧颞中回的fALFF值和ReHo值均高于健康对照组，且ReHo值与耳鸣致残量表评分（Tinnitus Handicap Inventory，THI评分）呈正相关。这两项研究表明耳鸣患者存在听皮层颞上回、颞中回区域的神经功能改变。Berlot E等[7]基于任务态MRI研究发现给予特定频率的音调时，原发性耳鸣患者的内侧膝状体与下丘的激活区域的体积大于健康人，表明耳鸣患者可能发生了内侧膝状体与下丘的中枢重塑。以上的研究通过ReHo值、fALEF值、葡萄糖代谢等方面观察到耳鸣患者听觉网络中颞上回、颞中回、下丘、内侧膝状体等脑区的中枢重塑。此外，Berlot E等[10]研究还发现耳鸣病人初级听觉皮层与内侧膝状体连接减弱，提示耳鸣可能与听觉通路抑制减少有关，听觉通路抑制减少导致初级听觉皮层与内侧膝状体功能连接减少及神经噪声增加。薛伟等[8]基于BOLD-fMRI的研究发现耳鸣患者中皮层下区域由正性连接转为负性连接，并背离默认网络，但听觉皮层的神经元活动则向默认网络靠近，且听觉皮层的功能改变与皮层下结构的功能改变不同。这些研究表明了听觉网络各脑区自身的可塑性变化与这些脑区间功能连接上的可塑性改变与耳鸣密切相关。

1.2 视觉网络

视觉网络包括分布在枕叶、楔叶、舌回等的初级视觉皮层及次级视觉皮层、外侧膝状体等。韩祺等[6]的研究还发现视觉网络的楔叶区域ALEF值与ReHo值均高于健康人。蔡伟伟等[9]基于rs-fMRI研究发现耳鸣患者听觉皮层与视觉网络的舌回区域ReHo值同步增强，且听觉皮层与舌回区域功能连接增强。这些研究表明视觉网络中各脑区神经元的中枢重塑与耳鸣的发生相关。这可能是由于对耳鸣的过多关注牺牲了一定的视觉网络信息，听觉区域的注意力冲突及视觉任务的注意力缺陷造成了患者的耳鸣症状。在此基础上，Ibrahim L等[11]基于动物实验的研究证实了视觉皮层与听觉皮层存在着解剖上的联系，并且听觉皮层直接参与调节视觉皮层。

1.3 默认网络

默认网络包括扣带回及分布于眶额皮层、额上回、额中回、额下回等的前额叶皮质等。林美福等[8]研究还发现耳鸣患者默认网络的上前扣带皮层区域葡萄糖代谢增高，表明该扣带回区域的神经重塑与原发性耳鸣相关。扣带回与耳鸣痛苦感的形成相关。徐楠楠等[12]基于任务态MRI研究发现特发性耳鸣患者的眶额皮层的激活体积高于健康人。刘圣华[13]的研究发现耳鸣患者前扣带回和眶额皮层之间存在正向功能连接。这两项研究均表明了默认网络的眶额皮层区域的中枢重塑与耳鸣的感知密不可分。眶额皮层主要负责人类情绪。耳鸣患者往往伴有悲伤、焦虑等不良情绪，在眶额皮层区域表现异常。韩祺等[9]研究发现耳鸣患者右侧额中回ReHo值低于健康人；陈宇辰等[14]基于rs-fMRI的研究发现慢性耳鸣患者右侧额上回ALFF值增加；左侧额下回出现明显增加的ReHo值；Gopal Kamakshi等[15]基于任务态MRI的研究发现给予慢性耳鸣患者耳鸣声音相匹配的音调时，耳鸣患者前额叶皮质的活动增强。这些研究表明默认网络中前额叶的中枢重塑参与了耳鸣，前额叶与注意力密切相关，而耳鸣患者常常无法集中注意力，表现为前额叶功能失常。以上的研究表明默认网络中不同脑区的中枢重塑与耳鸣密切相关。此外，陈宇辰等[14]的研究还发现耳鸣患者颞中回、额中回和枕上回的体素-镜像同伦连接（Voxel-Mirrored Homotopic Connectivity,VMHC值）显著增加，表明慢性耳鸣会导致大脑听觉网络、视觉网络及默认网络中不同脑区之间的连接的异常。

以上研究表明耳鸣与听觉网络、视觉网络、默认网络中各个脑区中枢可塑性的变化相关。这些神经影像学上的变化可能是由于脑内相关区域突触功能的改变所造成的,而突触功能的改变最终促成了神经元的重塑。一些动物模型的实验研究支持了这一假设。刘俊秀等[16]研究发现，由水杨酸诱导产生耳鸣的大鼠，其下丘中多巴胺的水平明显降低，多巴胺作为重要的神经递质，其调控了下丘神经元突触的可塑性的改变,促成中枢重塑。由于传入信号的变化，使得神经递质的应答方式、受体的数量等发生改变，导致了功能上的重组，进而造成初级听皮层的频率拓扑图结构改变，皮层-橄榄-耳蜗束的中枢抑制作用减少[17]，使得自发放电所感知的响度过大，最后作为耳鸣被皮层所感知[18]。

2 从中枢重塑阐述原发性耳鸣治疗机制

2.1 西医治疗

美国《耳鸣临床实践指南》[19]推荐耳鸣患者使用教育咨询、认知行为疗法改善耳鸣情况，同时声治疗也可以作为耳鸣治疗方法的选择之一。Husain Fatima T等[20]基于fMRI研究发现：在对患者进行正念认知治疗（Mindfulness-Based Cognitive Therapy,MCBT）后，患者耳鸣相关问卷的得分显著下降，耳鸣症状好转，对治疗前后默认网络的双侧额上回区域进行体素分析，结果显示灰质体积显著提高；同时他们还发现视觉网络的枕叶区域及默认网络的扣带回的灰质变化与THI评分的降低显著相关，这表明了MCBT可以通过调节默认网络及视觉网络的中枢可塑性治疗耳鸣。Krick CM等[21]基于fMRI的研究发现运用海德堡音乐疗法（Heidelberg Neuro-Music Therapy,HNMT）治疗耳鸣，治疗后患者耳鸣问卷表评分（Tinnitus Questionaire,TQ得分）明显降低,患者默认网络的后扣带回皮质区域的神经活动增强,且与TQ得分降低正相关，而空白对照组及健康者中没有明显的变化，HNMT通过调整大脑默认网络的后扣带回皮质中枢可塑性改善耳鸣。Lee Sang-Yeon等[22]基于静息状态定量脑电图（Resting-State Quantitative Electroencephalogram，rs-qEEG）的研究发现运用耳鸣习服疗法（Tinnitus Retraining Therapy,TRT）治疗6个月后，患者耳鸣症状显著改善，THI评分显著下降，左侧初级和次级听觉皮质的γ频段功率显著降低，且右侧岛叶和眶额皮质α1频段功率的变化与耳鸣数字等级量表（Numerical Rating Scale,NRS量表）评分变化呈正相关；这些结果表明，TRT疗法可以降低自上而下的自主神经及外周皮层对情绪的反应，调节听觉网络与默认网络和自主神经系统之间的功能联系，改善耳鸣的情况。

2.2 中医治疗

刘翔维等[23]研究发现运用针刺刺激耳鸣患者患侧听宫穴、听会穴、耳迷根穴、翳风穴、中渚穴、风池穴可以明显改善耳鸣患者THI评分、耳鸣响度视觉模拟量表VAS评分（Visual Analogue Scale），对比患者治疗前后rs-fMRI，结果显示右侧听皮层颞上回区域及默认网络的右侧额上回ALFF值增加，表明针刺可能通过使得听皮层及额叶发生功能重组治疗耳鸣。丁雷等[24]研究发现针刺耳鸣患者耳周翳风穴、听宫穴、听会穴，治疗总有效率为62.5%，治疗前后对比发现中枢性神经递质γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）水平增加，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平减少，表明这两种神经递质在调整中枢可塑性中扮演了重要的角色，针刺通过调整GABA及5-HT水平调整中枢可塑性从而治疗耳鸣。张世科等[25]研究发现运用电针针刺耳鸣患者翳风穴、听会穴、听宫穴、耳门穴，电流刺激可以通过刺激上行特异性投射系统（包括听觉传导束）和非特异性网状上行激动系统，保持大脑皮层及中枢听觉传导通路的兴奋和抑制的平衡，从而改善耳鸣症状。

2.3 中西医结合治疗

杨松柏等[26]研究表明在耳穴神门、胰、胆处埋线结合迷走神经刺激术联合声音掩蔽法能调节耳鸣大鼠ABR阈值，改善大鼠耳鸣情况，治疗前后对比发现中枢性神经递质GABA水平增加，5-HT水平降低，该方法通过调整中枢性神经递质从而调节中枢可塑性治疗耳鸣。

3 展望

原发性耳鸣的中枢神经机制目前尚未明确。近年来，分子生物学、影像技术学的发展为耳鸣机制的研究提供新的研究思路，本文从听觉网络、视觉网络、默认网络中各个脑区的中枢重塑的影像学表现及中枢重塑的动物实验基础的角度出发，阐述了细胞、脑形态学变化和功能活动的改变特点。异常的声音传入信号输入后，听觉皮层正常的兴奋和抑制平衡遭到破坏，突触活动发生改变，相应的神经元的细胞膜发生变化，神经敏感性改变，相关脑区的神经元发生重塑，逐渐引起中枢的可塑性变化[27]。

然而，现有的研究也存在一些问题。神经影像学技术可以观察大脑不同脑区的异常反应，但每种方式都有欠缺之处。PET/CT需要注射氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)，患者心理上不容易接受，导致患者依从性差，研究涉及的临床样本量不足。fMRI技术采集信号患者数据时信噪比低，个体间的差异在处理数据时作为噪声被去除，故不能体现个体差异[28]。

虽然有上述问题，但运用神经影像学技术研究耳鸣的发病机制与治疗机制有广阔的前景。在今后的工作中我们应努力解决上述问题，通过更先进的技术进一步明确耳鸣发病及治疗的的中枢神经机制。