阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者听力学损害研究进展

季迪 李谦 邓安春

陆军军医大学第二附属医院新桥医院耳鼻咽喉科(重庆 400037)

国内2000-2017年成人OSAHS患病率为3.93%[1]，OSAHS可以引起多器官功能损害，包括第8对颅神经-听神经损害。OSAHS患者咽鼓管功能异常使中耳压力改变，吸气时降低中耳腔压力，持续正压通气又使中耳压力上升，这些压力的改变可引起中耳、内耳的损害。OSAHS患者深睡眠减少、REM期减少、频发微觉醒等睡眠结构紊乱严重降低了睡眠质量，导致睡眠剥夺。研究表明，睡眠剥夺容易引起内耳损伤[2]。早在1991年研究者就对比了OSAHS患者悬雍垂颚咽成型术前、后的听力学检测结果，认为听神经脑干传导系统的损伤不易恢复[3]，且认为耳蜗损伤与血氧饱和度及缺氧时间存在相关性。但近年来也有研究表明，行上呼吸道多平面手术有利于重度OSAHS的听觉恢复，表现为＞4000Hz高频听阈改善、耳声发射引出率和幅值增加[4]。OSAHS引起听觉损害的具体机制尚未明了，且其听力学损害并未引起患者及临床医师的重视，导致患者听功能持续性的下降，甚至达到不可逆转。同时，临床上可以发现很多OSAHS患者伴有耳鸣症状，OSAHS是否与耳鸣相关以及相关耳鸣的治疗方式都值得进一步探索。

1 OSAHS患者听力损害的临床表现

长期缺氧、睡眠结构紊乱、中耳受到压力和炎症的损害，患者可出现眩晕、高频声耳鸣、听力下降、耳痛、耳闷胀感、耳内气过水声等耳部症状，小儿则表现为言语发育延迟、呼之不应答等，如为病变早期，只有扩展高频听力出现损害时，可无任何症状。当有鼓室积液时林纳试验阴性、骨导偏向患侧、施瓦巴赫试验阳性，鼓膜内陷，光锥变短或消失，可见到液平面，颞骨CT可见鼓室内密度均匀的阴影以及乳突中的液气平。当积液过多或者鼓室压力增大时鼓膜外凸，鼓膜动度减低。

2 OSAHS患者听力学损害特征

2.1 纯音测听及扩展高频测听

由于蜗底较蜗顶需氧量更大，因此耐受性更差,机体缺氧时首先是表现为蜗底高频听阈受到影响，因此纯音测听中高频听力测试及扩展高频测听可以早期反应听力损害[5]。

2.2 声导抗

声导抗可利用鼓室导抗图等客观指标准确地反映中耳功能及负压状态。OSAHS会引起中耳压力的改变，也会促进咽鼓管及中耳腔炎症和渗出。当中耳压力增大时声导抗图呈正压型图；中耳压力降低时，声导抗图呈C型负压型图。中耳腔有渗出时便呈B型图或C型图改变。OSAHS儿童鼓室声导抗图A型图比例明显减少，原因是腺样体肥大是儿童OSAHS和分泌性中耳炎的共同致病因素[6]。

2.3 耳声发射

OSAHS患者耳声发射（otoacoustic emission，OAE）的检出率及幅值较正常人低，耳声发射反映耳蜗外毛细胞功能状态，可以感受轻微的纯音听阈下降，在纯音听阈＞30dB HL时已经较难检出（尤其是瞬态耳声发射），并且随着听阈的继续升高检出率将进一步降低，因此敏感性强，有希望通过耳声发射早期发现OSAHS患者的听功能损害[4,7,8]。研究[8]发现OSAHS患者瞬态诱发性耳声发射的检出率较正常人低32.1%，频谱能量也缩窄，畸变产物耳声发射的检出率较正常人低45.7%，说明耳蜗外毛细胞有损伤;临床上瞬态耳声发射测试耳蜗功能损失,畸变耳声发射测试耳蜗功能残存[9]。也有研究者建议同时联合行耳蜗微音电位和耳声发射，相互补充，有助于降低假阳性率[10]。

2.4 听性脑干反应（Auditory brainstem responses，ABR）

ABR可以作为OSAHS是否影响耳蜗功能的一项监测指标，李欣等[11]人的研究证实了高刺激率ABR可发现中、重度OSAHS患者耳蜗功能的损伤。有研究显示主波延长期ΔⅠ31.1-11.1与最低血氧饱和度负相关，与血氧饱和度≤90%的时间占总监测时间的百分比、血氧饱和度≤80%的时间占总监测时间的百分比正相关；ΔⅠ51.1-11.1与最低血氧饱和度、平均血氧饱和度负相关，与血氧饱和度≤90%的时间占总监测时间的百分比、血氧饱和度≤80%的时间占总监测时间的百分比正相关，该检测结果说明耳蜗损伤与血氧饱和度存在相关性[12]。ABR诱发的电位来自：蜗神经、蜗核，上橄榄核、外侧丘系核和下丘核，听觉传导通路各部位对缺氧的耐受程度不等[13]。理论上可以根据结果推断大致的损伤部位，但临床研究的结果却不尽相同。有研究[14]发现轻、中、重度组OSAHS患者I波潜伏期延长，重度组Ⅲ-V波间期延长，可能耳蜗对缺氧较敏感，早期为耳蜗附近的损伤，后期才累及到中枢脑干上橄榄核到下丘核；有研究[15]测试Speech-ABR发现波V和波A潜伏期延长，说明外侧丘系和下丘核团神经元对言语听反应异常。以上结果只能表明不同部位对缺氧的敏感性不同，但对损伤部位无法得出统一结论，可能与患病时间和程度不同引起损害部位不同有关，需要进一步系统评价。

3 OSAHS对听觉系统的损害机制

3.1 中耳腔压力变化对听功能的影响

研究[16]发现OSAHS患者吸气阻力增加，用力吸气时，OSAHS患者胸腔及鼻咽在强大负压下，咽鼓管呈闭锁状态，耳腔内的空气被吸收后得不到相应的补充，使中耳腔形成负压状态。同时，OSAHS患者睡眠时持续正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）使中耳腔内的压力持续增大[17,18]。压力的改变可以降低镫骨肌的灵敏度。研究[19]表明OSAHS患者醒后较睡前鼓室压向负压移动，该研究者推测与咽鼓管功能障碍和咽鼓管表面活性物质破坏有关，并且认为中耳压力变化可以影响内耳压力和功能。

3.2 胃食道反流对中耳的影响

OSAHS患者较正常人更容易患胃食道反流[20]，呼吸暂停引起胃食道反流的机制：增大横隔压力，使胸腔处于负压，短暂的食管下括约肌松弛，胃扩张，胃排空延迟，呼吸努力增加食管下括约肌的压力梯度，最终促使胃内容物反流[21]。胃食道反流是引起咽鼓管功能障碍的机制之一，导致分泌性中耳炎症状，对听力产生影响。肖红俊[22]发现中耳渗出液中有幽门螺旋杆菌的分泌性抗体MUC5AC黏液素的表达，并且在中耳渗出液中找到了胃蛋白酶、胃蛋白酶原和胆汁酸，以上均证实了分泌性中耳炎中胃食道反流的存在，其机制为：幽门螺杆菌可以通过调节MUC5AC黏液素参与中耳和咽鼓管的炎症和渗出；胃蛋白酶分解了咽鼓管表面由蛋白质和磷酸构成的活性物质，使咽鼓管表面张力增高而开放不全。

3.3 缺氧对传导通路的影响

机体长期缺氧，会导致听神经系统不可逆转的损害。生理机制主要有：耳蜗为终末支血管供应，无侧支循环，为高能量依赖器官，缺氧后能量代谢障碍,抑制Na+-K+-ATP酶,影响离子泵的稳定性，因此耳蜗对缺氧缺血十分敏感[23]；缺血缺氧后引起的氧化应激反应，产生大量的活性氧，损害小血管内皮细胞，以及低氧诱导炎性反应增强，加重血管内皮损伤[24]，从而引起听觉系统的损害。在动物试验[25]中发现，随着缺氧时间延长，耳蜗螺旋神经节神经元外向电流增强，并且增强幅度先升后降，神经元兴奋性降低，这些改变与能量代谢第二信使浓度有关。缺氧可以通过改变胞质PH以及磷酸化等，降低钙离子敏感性，导致钙激活钾通道的活性降低，引起神经元传导阻滞[26]。缺氧时的病理学改变：随着缺氧时间延长，神经节细胞逐渐较少甚至缺失，神经纤维由水肿逐渐断裂崩解[27]。从高位中枢层面讲，缺氧时，大脑皮层下、边缘系统（海马体积缩小）受到损伤，因而听觉的传输和整合能力有所下降[28]。而低位中枢脑干层面的改变有待更多的动物实验。

3.4 REM期剥夺引起微环境的改变

睡眠剥夺情况下可以引起炎症反应，释放的炎症因子可以引起血管内皮功能障碍，导致血栓形成，在耳蜗微循环中形成栓塞即可引起听力下降、耳蜗功能障碍；睡眠剥夺机体出现氧化应激反应，体内氧自由基增多，破坏血管内皮细胞，破坏耳蜗内离子平衡，破坏微循环系统，亦可导致听力学损害，但具体途径和发作机制仍不清楚[2]，睡眠剥夺包括了REM期剥夺后引起的睡眠质量差。大鼠在REM期剥夺9天后出现赖斯纳氏膜破裂、毛细胞形态学受损，参与炎症的细胞因子白介素-1β明显增多，研究者认为大鼠的听力损失是内耳免疫反应导致的，睡眠剥夺可能通过炎症因子影响内耳的体液代谢和离子稳态[29]。学者认为，OSAHS患者听觉脑干传导异常，与明显的REM期减少有关，REM期脑组织新陈代谢最活跃，可以合成和储备有关的神经递质，促进学习、记忆；OSAHS患者REM期剥夺可导致某些神经递质浓度变化，影响中枢神经核团功能[30]。研究[31]证实皮层和脑干梗死患者的REM期缩短，说明他们之间关系密切，听觉传导通路可能因为皮层和脑干的缺血缺氧受到影响。大鼠REM期剥夺后海马齿状回神经细胞增殖减少，miR-132表达上调[32]，突触素I表达下降[33]，突触可塑性降低，海马作为边缘系统的一部分，会对听觉等信息进行整合和处理，海马的损伤可导致以上过程的异常。REM期剥夺启动细胞内质网应激的ATF-6途径，前细胞凋亡因子CHOP过度表达，启动细胞凋亡程序，是大脑皮层神经损伤的机制之一，包括听觉皮层[34]。以上都是REM期剥夺听觉通路中高位中枢大脑皮层、边缘系统海马体及周围耳蜗神经的生理生化改变，对于低位中枢耳蜗核至下丘核的神经变化仍未知，是未来研究的方向。

总之，早年研究者们认为OSAHS主要是因为缺氧对听力学造成显著影响，近年来不断有学者研究两疾病之间的关系以及OSAHS造成听力学损害的机制，认为除了缺氧，还有其他影响听觉系统的重要因素，现总结起来主要有四点：1，OSAHS患者鼓室压力改变，引起中耳、内耳损伤；2，胃食道反流引起胃蛋白酶、胆汁酸、幽门螺旋杆菌等破坏性物质进入中耳，促进咽鼓管及中耳炎症及渗出，引起中耳损伤；3，缺氧使高能量依赖的耳蜗受到损伤，耳蜗离子稳定性受到破坏、氧化应激及炎症反应损伤血管内皮，大脑皮层下、边缘系统受到损伤，因而听觉的传输和信息整合能力下降；4，REM期剥夺引起神经递质浓度改变、炎症反应和氧化应激，造成血管内皮损伤，影响耳蜗微循环和离子平衡，降低神经突触可塑性、促进神经细胞凋亡，影响听觉传递。

4 OSAHS与耳鸣的关系

美国耳鼻咽喉－头颈外科学会认为睡眠障碍是耳鸣的高危因素，50%以上耳鸣患者存在睡眠障碍[35]，睡眠障碍包括失眠和OSAHS。Lai等[36]对男性耳鸣患者进行多导睡眠监测（polysomnography，PSG）检查，发现90%以上的耳鸣患者发生过不同程度的呼吸暂停或者低通气，被诊断为OSAHS，说明耳鸣与OSAHS密切相关。但也有学者研究了最低血氧饱和度、REM期占比、深睡眠占比与耳鸣发生之间的相关性，发现最低血氧饱和度、REM期占比与耳鸣之间关联不大，说明除了缺氧和REM期剥夺，也许还存在其他影响因素[37]使OSAHS患者产生耳鸣。总之，OSAHS是否引发耳鸣仍然是不清楚的，有待进一步研究。但可以知道的是，CPAP治疗可以很好地改善耳蜗和前庭功能[38]。可以大胆猜想持续正压通气治疗可以部分改善损伤部位于耳蜗附近的听力损失和耳鸣，待进一步研究证实。

5 总结与展望

一项关于OSAHS与突发性感音神经性耳聋之间的流行病学联系的研究中可以看出，OSAHS患者较正常人更容易患突发性感音神经性耳聋[39],证明OSAHS与听力下降是密切相关的.目前，鼓室负压、REM期剥夺、胃食道反流对中耳、内耳的影响，缺乏大量的基础实验来证实，期望我们能在未来建立良好的动物模型对损伤机制进行深度研究。除上述4个因素外是否仍有其他影响因素也是未知的，希望从频发微觉醒、呼吸中枢平面、深睡眠减少、OSAHS相关并发症等角度能有更多的突破。OSAHS与耳鸣的相关性仍证据不足，需要更多的试验证实。高频听力、拓展高频测听和耳声发射有望早期筛查出伴有听力损害的OSAHS患者，为早期干预缺氧提供了有利基础。但仍需研究证实早期干预缺氧能显著改善耳鸣和听力下降，仍需探索更多改善耳鸣和听力下降的治疗手段。