突发性聋的分型及药物治疗研究现状

文艺吕萍石敏胡一勇张雪迎冯勃

1川北医学院;川北医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科(四川 637000)

2中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部；国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心；聋病教育部重点实验室；聋病防治北京市重点实验室(北京 100853）

突发性聋是指72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，其临床表现多为突然发生的单侧听力下降，可伴有耳鸣或眩晕等不适，部分患者有自愈倾向[1,2]。2015年发布的我国突发性聋诊断和治疗指南[1]中将突发性聋分为四型，并建议分型治疗。现将突发性聋的分型及药物治疗进展综述如下。

1 突发性聋分型

我国指南根据听力损失累及的频率和程度将突发性聋分为四型：低频下降型(20%)、高频下降型(14%)、平坦下降型(39%)和全聋型（17%）[1,2]。德国2011年指南[3]将突发性聋分为五种类型：低频下降型、中频下降型、高频下降型、平坦型和全聋型，因中频下降型在我国罕见，我国指南中未单独分型。美国2019年的突发性聋临床实践指南[4]认为突发性聋自愈率约为1/3-2/3，仅将糖皮质激素列为可选用的药物，强烈反对使用其他药物，未对突发性聋进行分型诊治。我国指南认为不同的听力曲线可能提示不同的发病机制，疗效差异也较大，详述如下。

1.1 低频下降型

低频下降型突发性聋90%以上为轻、中度听力下降，其治疗的总有效率约91%，痊愈率77%，在几种类型中治疗效果最好[2]。其发病机制目前多认为是膜迷路积水，Shimono和Inui等研究证实低频感音神经性聋患者内耳中存在内淋巴积水，且积水程度与听力预后相关[5,6]。喻国宁等将低频下降型突发性聋患者分为急性低频感音神经性聋组和非急性低频感音神经性聋组，结果表明在复发率和确诊为其他疾病的比例上，后者均高于前者，表明两组临床特征存在差异，优化低频下降型的分类具有重要意义，但造成上述原因差异的机制还有待进一步探索[7]。由于可能存在膜迷路积水，治疗上应限盐，输液量不宜过大，最好不用生理盐水[2]，此型患者的自愈率较高，病程早期治疗后可获得良好疗效，可口服激素或局部注射激素消除耳蜗或内淋巴水肿，联合改善内耳微循环药物，以达到疗效。

1.2 高频下降型

高频下降型突发性聋多伴有严重的耳鸣，治疗的总有效率约66%，是突发性聋所有类型中最低的，其发病机制目前认为与毛细胞损伤、基底回离子通道明显多于顶回有关，也可能存在螺旋韧带局部供血障碍、Corti器的缺氧损伤[2]。内耳各部分组织的代谢率及对缺氧的耐受不同，高频感受区分布在耳蜗底部，蜗底的代谢率和耗氧量高，毛细胞更易受到损伤，内耳持续缺血6分钟即可造成耳蜗电位消失，引起暂时性听力损失，缺血超过30分钟可造成永久性听力损失[8]。毛细胞受损后导致神经元的异常放电，被大脑皮层感知后发生耳鸣，高频听力下降明显者多伴有严重的耳鸣，也与基底膜上离子通道的分布相关，使用离子通道阻滞剂可改善这种分布差异，减轻耳鸣症状。有学者报道突发性聋的类型、听力损失的程度、预后和耳鸣强度之间没有相关性，45岁以上的女性更容易出现严重的耳鸣[9]。治疗原则建议糖皮质激素和血液流变学治疗联用，伴发耳鸣明显者可与利多卡因联用。

1.3 平坦下降型和全聋型

平坦下降型和全聋型均为全频听力下降，前者发病率最高，听力下降程度轻，预后较好，其发病机制可能是血管纹的功能障碍和(或)耳蜗供应血管血供障碍以及组织缺氧[2]。全聋型听力损失重，平均听阈＞80dBHL，病因为内耳血管栓塞或血栓形成，此型预后差，应提前告知患者听力痊愈可能性小，避免患者期望过大，加重心理压力。全频下降型突发性聋发病与内耳血管功能障碍、内耳血管栓塞、血栓形成有关，故在激素和改善血液流变学药物的基础上，加用降低血液纤维蛋白的药物可有效改善局部缺血缺氧状态，显著提高疗效[10]。

2 药物治疗

目前，突发性聋的治疗以药物为主，我国指南[1]将糖皮质激素作为首选治疗，推荐在病程早期（发病的2周内）全身应用激素与改善内耳微循环药物联用。美国指南[4]中唯一被列为可选择使用的药物是糖皮质激素，且使用期限在发病后6周以内，在病程早期可全身应用或鼓室内注射激素，病程超过2周者，推荐使用鼓室内注射激素作为补充治疗。德国指南[3]将改善内耳血液流变学药物作为首选治疗，激素治疗作为第二选择。突发性聋的病因与发病机制目前仍不明确，内耳微循环障碍学说的观点被大部分学者接受，认为由于多因素导致内耳血管痉挛、栓塞、出血等，引起局部毛细血管扩张、组织水肿、缺血缺氧、代谢紊乱等，进而导致突发性聋的发生，因此，改善内耳微循环是治疗突发性聋的关键。临床常用的药物分为糖皮质激素类、改善微循环类、神经营养类等，分述如下。

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素可通过抑制毛细胞扩张、消除内耳水肿、解除血管痉挛、扩张内耳微循环血管等作用，改善内耳缺氧缺血。给药方式可采用全身给药（口服、静脉滴注）或局部给药（鼓室内注射、耳后骨膜下注射），建议先全身给药，局部给药可作为补救性治疗或伴有全身慢性病患者的治疗，但挽救治疗的时机和药物的种类、浓度、剂量等尚无统一的定论。全身给药时，我国指南的推荐疗程是3-5天，停药时不需逐渐减量，而美国指南的推荐疗程是7-14d，停药时需逐渐减量[1，4]。由于耳部存在血-迷路屏障，全身给药时很难在内耳维持有效的治疗浓度，长期大剂量全身给药虽然能维持激素在内耳中的有效浓度，但也会影响机体血压、血糖的调节，可能引起诸多并发症。经鼓室给药时药物通过圆窗龛-圆窗膜途径进入内耳，避开血-迷路屏障，使药物在淋巴液中浓度最高、持续时间更长。经鼓室给药治疗突发性聋的疗效报道不一，主要归因于圆窗龛的个体解剖差异，可直接影响药物到达圆窗膜的路径及浸泡时间[11]，其次可能是药物经咽鼓管流失，使得内耳药物浓度不稳定。鼓室给药作为一项有创操作，存在引起中耳感染、疼痛、眩晕等副作用的风险。耳后注射后药物经耳后静脉、乳突导静脉汇入乙状窦，然后进入内淋巴囊，直接作用于淋巴组织，目前推测药物也可通过解剖裂隙途径、体循环途径和茎乳动脉途径等途径进入内耳达到治疗效果[12]。动物实验表明，与全身给药相比，耳后给药在内耳组织的局部药物浓度高，达峰浓度时间快，持续时间长；与鼓室给药相比，耳后给药药物达峰浓度时间快，起效快，持续时间长，但药物浓度较鼓室给药时低[13,14]。不同给药方式的疗效报道不一，有研究表明全身给药和局部给药疗效无明显差异[12,15,16]，而部分学者研究发现局部用药的疗效优于全身用药[17,18]，对于不同局部给药方式的疗效，目前主要有两种观点：耳后给药疗效优于鼓室内给药[19]和两者疗效无统计学差异[20]，疗效的差异可能与病例的数量及类型、疾病病程、操作差异等相关。局部给药的全身副作用少,尤其适用于高血压、糖尿病等患有全身慢性疾病的患者，耳后给药较鼓室给药的操作更简便，局部不良反应更少。

2.2 改善微循环药物

在突发性聋的不同发病机制中，均存在内耳微循环障碍。研究发现内耳血循环障碍、血管痉挛、血液的高凝状态，是造成突发性聋的主要原因。内耳的血供主要来自于小脑前下动脉的迷路动脉，无侧支循环，一旦发生缺血缺氧，极易损害内耳功能。目前常用以下药物改善内耳微循环。

2.2.1 银杏叶提取物

银杏叶提取物的主要有效成分是银杏黄酮苷和萜类物质，可改善内耳血液流变，同时具有抗氧化作用，可减少内耳细胞损伤，促进内耳神经、细胞损伤修复和功能恢复[21]。银杏叶提取物作为突发性聋的常规治疗，适用于各型突发性聋，与糖皮质激素联用治疗突发性聋效果显著[21-23]，还可以改善患者的耳鸣、眩晕等症状，副作用少，在临床治疗中得以广泛使用。

2.2.2 前列地尔

前列地尔是一种将有活性的前列腺素E1封入脂微球中的一种新型载体制剂，具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用，并能防止血栓形成，抑制活性氧，防止组织再灌注损伤。研究发现前列地尔与银杏叶提取物治疗突发性聋的疗效无明显差异，但是前列地尔组不良反应发生率高于银杏叶组，两种药物联合用药时疗效更好[21,23]。

2.2.3 巴曲酶

巴曲酶的主要成分为丝氨酸蛋白酶，能有效降低血浆纤维蛋白原的浓度，抑制红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞度，改善内耳血供。巴曲酶可显著提高全频下降型的疗效，由于低频下降型自愈率高，预后最佳，使用巴曲酶收益不大，而高频下降型主要由于毛细胞受损所致，预后最差，巴曲酶能否有效提高疗效还需进一步研究及探讨[10]。对于常规治疗无效后的全聋型患者加用巴曲酶继续治疗仍可取得良好的疗效[24]，最近一项Meta分析提示银杏叶提取物与巴曲酶联用时疗效优于单一用药，且安全性较好[22]。应当注意的是，在应用降低纤维蛋白原的药物时，必须进行纤维蛋白原检查，并根据检查结果调整用药。

2.2.4 利多卡因

利多卡因属于酰胺类局麻药，可通过影响耳蜗的血流灌注，扩张痉挛的耳蜗血管，改善内耳的微循环；同时，利多卡因也是钠离子通道阻滞剂，可消除或减轻耳蜗或前庭的病理性刺激，使耳鸣和眩晕症状减轻或消失[25]。利多卡因常作为突发性聋的辅助治疗，可明显改善突发性聋患者的耳鸣症状，对高频下降型患者的耳鸣缓解有效率可达100%，邢蔚等研究发现耳后注射利多卡因治疗急性耳鸣的有效率（93%）明显高于对照组（68%）[26]。利多卡因在人体内半衰期短，药物代谢快，使用时可采用耳后注射的方式。

2.3 神经营养修复药物

突发性聋可能会出现神经继发性损伤，耳蜗螺旋神经元的再生能力非常低，临床治疗中常在发病早期使用营养神经和促进神经修复的药物，保护螺旋神经元和修复受损螺旋神经元。临床常用B族维生素、甲钴胺、鼠神经生长因子、单唾液酸四己糖神经节苷脂等药物。多项研究表明神经营养修复药物与激素、银杏叶制剂等药物联用治疗突发性聋时，可提高各型突发性聋的疗效，且无明显不良反应[27,28]。

2.4 其他药物

国内外突发性聋的临床诊疗指南中均没有提到中医疗法，国内学者发现中医辨证治疗突发性聋有确切的疗效，西药联合中药治疗效果更佳，对部分常规治疗后无效的患者也有一定的疗效，对于具体的药物使用方案尚需进一步的研究。此外，部分患者发病前有上呼吸道感染病史，因此病毒感染被认为可能是突发性聋的病因之一，病毒感染在儿童、青少年中多见。腮腺炎病毒、疱疹科病毒、EB病毒、巨细胞病毒等病毒感染均可引起突发性聋的发生。由于临床治疗中难以确定是何种病毒感染且缺乏有针对性的抗病毒药物，一般不建议进行抗病毒治疗。

3 小结

目前，突发性聋的治疗方案和治疗药物呈现多样化的特点，在临床诊疗中，强调早期、分型、个体化治疗，合理用药。激素是治疗的首选药物，联合用药疗效优于单一用药。对于常规治疗疗效不佳的患者，可选择性行挽救治疗。对于突发性聋伴全身慢性疾病患者，在治疗时应当充分评估患者的全身情况，谨慎使用合并治疗药物。