儿童急性肝衰竭的重症监护和治疗进展

杨子浩 许丹

儿童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）遇到的一种进展迅速的临床综合征，可迅速进展为多脏器功能障碍。虽然PALF发病率低，但死亡率高，死亡的主要原因包括颅内高压和凝血功能障碍等。由于病情进展快，预后不可预测，死亡率高，有时需紧急作是否肝移植的决策，因此PALF应在PICU中治疗，并需密切监测病情变化。目前PALF的主要治疗手段包括病因治疗、对症治疗、肝脏支持治疗及肝移植，其中肝移植是最重要的挽救生命的治疗措施。本文着重就PALF的重症监护要点及凝血功能障碍和肝性脑病等方面的治疗进展作一评述。

1 PALF的定义

2005年美国肝病学会将急性肝衰竭定义为无肝硬化的患者在发病26周内出现的凝血功能障碍和不同程度神志障碍（即肝性脑病），包括急性起病的肝豆状核变性等疾病[1]。2006年，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织了国内有关专家制定了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》。随后2012年、2018年中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会又对肝功能衰竭指南进行了更新，将肝衰竭定义为多种因素引起肝细胞严重受损，出现黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。急性肝衰竭指2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病[2]。这些定义均指出肝性脑病是肝衰竭的必备条件，而PALF的病因和临床表现与成人不同。肝性脑病在PALF中出现晚，部分患儿甚至不出现肝性脑病，直接进入终末期[3]。目前被广泛接受的PALF定义为：（1）无慢性肝病基础的儿童出现肝损伤的证据，并在临床肝病发生8周内出现肝衰竭；（2）凝血功能不能被维生素K纠正；（3）如果患儿出现肝性脑病，PT≥15 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5；没有肝性脑病，PT≥20 s，INR＞2.0[4-5]。

2 PALF的常见病因

国内外关于PALF病因的研究发现，大部分PALF原因并不明确[5-7]。不同年龄段PALF的病因不同：在新生儿期，常见病因包括新生儿血色病、单纯疱疹病毒感染和遗传代谢性疾病（酪氨酸血症、半乳糖血症和线粒体疾病）[8]；婴儿后期和儿童早期常见遗传代谢性疾病包括线粒体疾病和尿素循环障碍[9]，学龄期常见的病因是肝豆状核变性[10]，青少年最常见的是自身免疫性肝炎[11]。了解不同年龄段PALF的常见病因，有助于快速诊断和治疗，有助于及时作出肝移植的决策，但存在线粒体疾病的患儿不会受益于肝移植[5]。

3 PALF的重症监护和治疗进展

PALF患儿需及时收住PICU，应密切关注患儿的精神状态及监测凝血功能等相关指标。由于PALF患儿可能会迅速出现多器官衰竭，必要时需及时进行器官功能的支持，为肝细胞再生、肝功能恢复及等待肝移植提供必要的时间。

3.1 常规监护和一般治疗 PALF患儿必须由有经验的医生或护士进行定期评估，而不能由心电监护与氧饱和度监测等方式替代。医护人员必须反复评估患儿精神状态的改变及是否出现肝性脑病的表现。若出现呼吸、心率加快，或血压改变，应警惕是否出现继发感染、内环境紊乱的情况[4]。同时严密监测出入量，动态监测血气分析和电解质及肝肾功能等指标，避免低血糖和电解质紊乱，保证内环境的稳定。

PALF患儿需卧床休息，减少体力消耗，保证环境安静，避免不必要的刺激。推荐肠内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食。进食不足时，需静脉补给热量、液体、维生素及微量元素，积极纠正低蛋白血症[12]。传统的观点认为肝衰竭患者应少给蛋白质，但长期的无蛋白饮食会使患儿出现负氮平衡，造成机体衰竭，因此目前认为至少应保证1 g/（kg·d）体重的优质蛋白质[13]。如患儿出现便秘，可使用乳果糖治疗[14]。目前，有研究发现使用硫糖铝和雷尼替丁可以预防应激性溃疡和消化道出血[15]，但还需要进一步询证医学的证据支持。而对于肝活检和镇静、镇痛等诊治措施则应尽可能避免，如使用镇静、镇痛药物，应首选速效药物，如芬太尼、丙泊酚[16]。

3.2 病因评估及病因治疗 具有PALF表现的患儿应进行仔细评估，以确定肝衰竭原因及肝损伤程度，为进一步治疗提供线索。所有患儿均应接受全面的身体检查，重点关注其神经系统体征以及意识状态。实验室检查应包括评估血常规、血氨、肝功能、凝血功能、肝炎相关病毒检查、遗传代谢谱等[1，17]。为了更好地明确肝功能衰竭的病因，应结合年龄因素来鉴别感染性疾病、代谢性肝病、自身免疫性疾病或肝豆状核变性等疾病[12，17]，同时还应进行腹部超声等相关检查[1，17]。对于复发性肝功能衰竭患儿来说，需考虑脂肪酸氧化障碍、NBAS基因或LARS基因突变等遗传代谢性疾病的可能[18]。当诊断不明确，需进一步检查，必要时应考虑进行肝活检。值得一提的是，PALF凝血功能往往较差，若需做肝活检，不建议采用经皮途径，国外有学者建议经颈静脉通路进行[19]。此外，成人研究发现，肝活检显示肝细胞坏死＞50%～75%是急性肝衰竭的不良预后因素[20]。

部分病因明确的患儿可针对病因进行治疗，对乙肝病毒DNA阳性的肝衰竭患者，不论监测的乙肝病毒DNA载量高低，推荐立即使用核苷酸类抗病毒治疗[2]。确诊或疑似单纯疱疹病毒感染所致的PALF患儿可使用阿昔洛韦抗病毒[21-22]。对于疑似药物所致的急性肝衰竭，应停用可疑药物，并仔细询问病史，追溯过去6个月服用的药物，尤其是中草药。确诊或疑似对乙酰氨基酚急性中毒，可立即使用N-乙酰半胱氨酸[23]；明确或怀疑蘑菇中毒导致的急性肝衰竭，可给予青霉素G和水飞蓟素[2]；半乳糖血症应使用无乳糖饮食；自身免疫性肝炎导致的急性肝衰竭，可使用糖皮质激素治疗等[24]。

3.3 凝血功能障碍的监护和治疗进展 由于肝脏参与促凝剂（因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ和Fib）和抗凝剂（蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）的蛋白质合成，因此，PALF患儿促凝功能和抗凝功能均受损，会导致“止血重新平衡”，甚至可能转变为高凝状态[25]。目前临床上采用PT、INR反映凝血功能的出血情况，也有建议使用较新的技术如血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）来评估凝血情况[26]。“止血重新平衡”因素及肝脏血小板生成素减少，均是导致血小板生成改变的因素[27]。因此，PALF的凝血异常发生是多因素相关的。另外，PALF继发细菌感染可能会增加出血风险，因为感染过程中会产生大量内毒素和细胞因子，可能诱导弥散性血管内凝血，抑制血小板功能[28]，因此PALF的治疗应兼顾预防和治疗相关感染。

PALF患儿过度使用预防性血液制品可能会导致体液超负荷，引起与输血相关的肺损伤，增加血栓形成的风险[29]。目前没有针对PALF的输血指南，这导致了临床上预防性血液制品的大量使用。治疗时若大量输注血浆会掩盖PALF的INR趋势，而INR趋势是常用的预后指标[30]，故不建议用新鲜的冷冻血浆或血小板来预防性纠正凝血异常，并且应该避免输注血小板[31]。维生素K和Fib缺乏也可能会延长INR/PT值，应予以纠正。如果怀疑维生素K缺乏，应考虑口服或静脉给予维生素K[32]；冷沉淀可使Fib保持在正常范围内（15 mg/L），并可根据TEG值进行调整[33]；还可使用凝血酶原复合物浓缩液和重组激活的因子Ⅶ来进行凝血异常的术前校正[34]。

3.4 神经系统监护和肝性脑病的治疗进展

3.4.1 神经系统监护 肝性脑病的特征是神经精神障碍，常发生于没有其他脑病的急性肝衰竭患者，意识水平可从轻微的神志不清到昏迷[35]。但在儿童中，肝性脑病是难以评估[17]。一项有关PALF的研究显示，在348例PALF患儿中，55%的患儿存在肝性脑病，其中75%的患儿为1～2级肝性脑病，3级和4级肝性脑病分别为18%和7%[9]。目前，脑电图可用于测量神经功能下降，并可作为神经功能障碍的敏感指标[36]。连续脑电图可作为亚临床癫痫发作活动的筛查工具，特别是对于3或4级肝性脑病患者或临床怀疑的患者[37]。

肝性脑病的确切发病机制尚未完全清楚，其中氨在肝性脑病的发展中起着重要作用，但血浆中氨的水平与肝性脑病临床表现的严重程度并不一致[38]。除氨的作用外，促炎性介质，尤其是细胞因子（如IL-1b、IL-6和TNF-α）可导致脑水肿[39]。脑水肿和颅内高压与肝性脑病的严重程度相关，因此建议肝性脑病患儿进行严密的颅内压监测[40]。当肝性脑病进入3～4级，临床评估监测可能会非常困难。

3.4.2 肝性脑病的治疗进展

3.4.2.1 一般治疗 患儿应在安静的环境内，可采用仰卧位，床头抬高20°～30°，并尽量减少刺激，避免不必要的干扰。临床上应定期对PALF患儿进行神经系统检查及肝性脑病分级的评估。对于3级和4级的肝性脑病患儿，建议进行气管插管以保护气道并控制通气[4]。高热与颅内高压发生有关，低体温治疗（32～35℃）已用于降低成人急性肝衰竭患者的颅内高压[41]，但没有足够的证据推荐低体温治疗用于PALF，保持体温正常可能为最合适治疗。抽搐也是加重颅内高压的主要因素，预防性苯妥英钠已被用于抑制成人急性肝衰竭患者的亚临床癫痫发作[42]，但对PALF预防性抗癫痫药仍无相关研究。另外对于肝性脑病患儿，要特别注意保证有效的通气和充分的氧合，以及维持正常的平均动脉压。

3.4.2.2 降血氨治疗 由于血氨与肝性脑病具有潜在相关性，目前认为降血氨可能是治疗肝性脑病的一种有效方法。但目前没有足够的证据支持使用乳果糖或其他不可吸收的抗生素（利福昔明、新霉素）来治疗PALF患儿肝性脑病[28]。尽管缺乏支持L-鸟氨酸L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸苯乙酸在PALF中获益的证据，但成人STOP-ALF试验的最新研究初步报告显示了L-鸟氨酸乙酸可作为成人急性肝衰竭的辅助治疗[43]。

3.4.2.3 降颅内压治疗 高渗盐水和甘露醇是降低颅内高压的主要治疗措施[44]。高渗盐水通过渗透作用可引起血管收缩、改善脑血流量，从而降低颅内高压，已被应用于预防成人急性肝衰竭患者颅内高压的治疗，但并未用于颅内高压急性上升阶段的治疗[45]。研究发现高渗盐水的并发症包括出血、静脉血栓形成、高氯血症性代谢性酸中毒和凝血病恶化[45-47]。出现颅内高压的PALF患儿，推荐血钠维持在145～150 mmol/L[4]。

甘露醇是一种高渗剂，它的主要作用为使血浆渗透压升高，导致脑细胞脱水，同时还会降低血液黏度，引起血管收缩，使脑血流量减少，从而降低颅内高压。甘露醇通常作为治疗成人急性肝衰竭患者颅内高压升高的一线疗法[48]，常规剂量为0.25～1 mg/（kg·次），常用于控制颅内高压的急剧上升，而不建议预防性使用[49]。此外，通常不建议在血容量不足、肾衰竭或血清渗透压＞320 mOsm/L的情况下使用甘露醇[28]。

3.5 人工肝支持治疗 人工肝支持治疗是急性肝衰竭患者走向肝移植的桥梁或从急性肝衰竭中恢复的重要治疗手段，包括血浆置换、血液灌流、特异性胆红素吸附、血液滤过及血液透析等方式。组合式人工肝常用模式包括血浆透析滤过、血浆置换联合血液滤过、双重血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统（molecular adsorbents recirculating system，MARS）、连续白蛋白净化治疗等。适用于儿童的人工肝治疗方法包括连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）[如连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）]、血浆置换、MARS和单次选择白蛋白透析（SPAD）[50]等几种模式。

CRRT是全球PICU中最常用的抢救措施。CRRT可降低血氨水平，减少液体超负荷，且没有导致内环境快速变化的风险，因此成为治疗PALF的主要手段之一。但CRRT治疗时机和治疗参数均存在争议，有强烈的证据表明，CRRT应该在急性肝衰竭的早期阶段开始，使血氨低于100 μmol/L，高通量CRRT可实现这一目标[51]。目前广泛认可血浆置换在难治性凝血病患儿治疗中的地位，因此在治疗PALF时，该技术可被单独使用或与CRRT联合使用[52]。目前对于其他人工肝支持系统模式在PALF中的应用还没有太多的证据。Abe等[53]研究发现，肝移植前接受CVVHDF和血浆置换联合治疗的患儿，总生存率为88%，其中73%没有神经系统疾病，表明人工肝支持治疗为肝移植提供了机会并可能改善肝移植的远期预后。

3.6 肝移植和肝细胞移植 肝移植可改善PALF患儿的生存率，但进行肝移植的适应证仍不清楚。2010年至2013年，PALF占美国所有儿科肝移植的 11.2%～12.5%[54-55]。与进行性慢性肝病的肝移植相比，PALF的结果较差，在SPLIT数据库中，PALF患儿的1年生存率为74%，而其他情况为88.2%[56]。加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）进行的一项研究涉及122例肝移植的PALF患儿，其1、5和10年存活率分别为81%、77%和73%[57]。在SPLIT数据库中，预测肝移植后预后不良的因素包括年龄＜1岁、Ⅳ级脑病和在移植前需要透析[56]。而在UCLA研究中，不良结局的危险因素包括肾功能不良[肌酐清除率＜60 ml/（min·1.73 m2）]及黄疸和脑病发作之间的时间＜7 d[57]。

肝细胞移植可作为肝移植的过渡治疗措施，是否优于人工肝支持治疗仍有待确定，且在PALF的作用有待于明确，可能是未来的一个研究方向[58]。

4 小结

尽管近几十年急性肝衰竭治疗有了新的进展，并且预后也有所改善，但由于PALF发病率低和死亡率高，如何更完美做好重症监护管理仍不甚明确。基于成人数据和经验，PALF的治疗方案主要是对症治疗。PALF是PICU中最具挑战性的疾病之一，未来PALF的治疗应由肝病专家、重症监护专家及肝移植团队共同参与，密切评估病情并及时作出肝移植的决策。

（本文由浙江省医学会推荐）