原发性中枢神经系统淋巴瘤前哨病变的研究进展

何京美 杨扬 黄德晖 吴卫平

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种罕见的原发于中枢神经系统的结外非霍奇金淋巴瘤，该病原发于脑实质、脑神经、软脑膜、眼或脊髓，无其他部位受累。1996年，Alderson等[1]发现在明确的PCNSL出现之前，脑组织有时会出现极为罕见的、非肿瘤性的炎症性改变，这些特征性改变随着疾病进展，逐渐形成淋巴瘤实体，因而对PCNSL具有重要的提示意义，并遂将其命名为“前哨病变”。

起初的“前哨病变”多数为炎性脱髓鞘。近年来有关PCNSL“前哨病变”的病例报道逐年增多，类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)、原发性中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿(primary central nervous system-lymphomatoid granulomatosis，PCNS-LYG)等病变也逐渐被认为是PCNSL的前哨病变。这提示PCNSL“前哨病变”发生的比例可能并不低，了解前哨病变的发病机制、病理表现以及不同的临床表现，有助于增加对PCNSL的认识，提高PCNSL的早期诊断率。

1 发病机制

PCNSL前哨病变的发生机制尚不明确，根据文献报道，目前主要有以下几种假说：(1)前哨病变是机体针对淋巴瘤的早期免疫反应，非肿瘤性炎性细胞可能提示对临床隐匿的PCNSL的免疫反应，淋巴瘤可能因宿主免疫而处于休眠状态[1]；(2)肿瘤细胞克隆时，其免疫球蛋白基因不断发生突变，只有当亚克隆形成时才能更好地躲避免疫系统，前哨病灶是肿瘤细胞逃脱被破坏的表现[1]；(3)前哨炎性病变可能是由PCNSL引起的副肿瘤性自身免疫性疾病所致[2]。

2 病理学表现

现有研究显示，目前有关前哨病变的病理报道主要有以下几种类型：(1)以炎性脱髓鞘为主要表现的前哨病变：1996年Alderson等[1]描述前哨病变的病理特征为T淋巴细胞、巨噬细胞浸润为主，B淋巴细胞较少[1]，类似多发性硬化(multiple sclerosis，MS)或急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)[2]。但T淋巴细胞在MS的脱髓鞘病变中主要分布在血管周围，而PCNSL前哨病变的脱髓鞘病变则在脑组织。部分患者初次活检未发现肿瘤细胞可能与糖皮质激素使用相关。但经糖皮质激素治疗后的PCNSL(ST-PCNSL)组织学检查中，T细胞的分布更为弥漫，其浸润数目是MS中的5倍[3-4]。血管壁增厚，PAS染色及抗CD20抗体阳性有助于提示B细胞淋巴瘤[5-6]。有研究显示，在脑组织活检中发现大量非克隆性B淋巴细胞且明显超过T淋巴细胞时，发展成PCNSL可能性最大[7]。(2)以类固醇激素反应性慢性淋巴细胞增殖性炎症为主要表现的前哨病变：2012年Limousin等[8]首次报道了CLIPPERS综合征进展为PCNSL的病例，提示部分CLIPPERS综合征可能是PCNSL的早期或前哨病变。此类前哨病变病理表现主要为脑白质、小动脉、小静脉血管周围间隙内出现大量淋巴细胞浸润，以CD3+或CD4+淋巴细胞为主，伴有不同程度巨噬细胞浸润，可有轴索损伤伴不同程度脱髓鞘样表现，对糖皮质激素治疗十分敏感[9]。颅内EB病毒(EBV)感染增加了EBV相关性自身免疫与CLIPPERS发病相关的可能性[10]。(3)以PCNS-LYG为主要表现的前哨病变：淋巴瘤样肉芽肿是一种罕见的EBV驱动的B淋巴细胞增生性疾病，被认为是由于EBV的免疫监控缺陷所致，以恶性潜能不明的B细胞增殖为特征，伴有广泛的反应性T细胞浸润。此类前哨病变组织病理为以血管为中心性和血管破坏性的淋巴细胞增殖为主要表现，根据EBV阳性的异形B细胞数目及组织坏死程度分为3级，部分LYG最终演变为淋巴瘤[11]。

3 临床表现

前哨病变的平均发病年龄为57岁，男女比例为3∶2[7]，妊娠和分娩对其发展有一定影响[12]。可急性或亚急性起病，快速进展或逐渐加重。根据不同的病理表现将“前哨病变”的临床表现分为中枢神经系统炎性脱髓鞘病变、CLIPPERS综合征、淋巴瘤样肉芽肿和其他少见类型。

3.1 表现为中枢神经系统炎性脱髓鞘病变的前哨病变“前哨”脱髓鞘病的临床表现与中枢神经系统脱髓鞘病基本相同[2，13-15]，可以出现肢体无力、感觉异常、共济失调、视力障碍及自主神经功能障碍等临床表现。病程上可自发缓解，或经糖皮质激素治疗后临床症状明显好转，影像学病灶部分或完全消失。若使用糖皮质激素治疗后，脑MRI增强扫描病变仍持续强化，则高度提示前哨病变可能。前哨病变多数在半年内复发，且快速进展，可表现为临床症状的反复、原有症状的加重或出现新的症状。前哨病变发生后，通常在6～12个月内诊断为PCNSL，部分病例可在数年后发展为PCNSL。在极少数情况下，MS和PCNSL可能同时发生于同一患者[1]。

“前哨”脱髓鞘病变的实验室检查结果目前尚未发现明确的特异性。脑脊液细胞数及蛋白可正常或轻度升高，淋巴细胞数正常或轻度升高，目前尚无寡克隆区带阳性及EBV相关报道，白细胞介素10(IL-10)和可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)水平一般无明显异常，但有病例报道在“前哨”脱髓鞘病变患者的血清中发现了抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体[2]。Ikeguchi等[16]研究表明当脱髓鞘患者脑脊液IL-10和sIL-2R水平升高时提示可能为前哨病变。

前哨脱髓鞘病变影像学多表现为累及大脑皮层和深部白质的多灶性病变[13]，脊髓受累少见。几乎所有的前哨脱髓鞘病变MRI均显示T2高信号，T1加权像增强后无明显强化或出现多个不同程度强化[17-18]，类似于MS或ADEM，且病灶大小及强化程度随时间波动[7]。若病灶持续强化或多灶性病变累及胼胝体，则提示PCNSL前哨病变的可能[19]。部分前哨病变早期影像学表现类似肿瘤样脱髓鞘，累及脊髓可表现为长节段脊髓炎[15]。Lu等[20]通过研究提出氢质子磁共振波谱成像(1H-MRS)分析有助于鉴别肿瘤性脱髓鞘病变和PCNSL。当炎性脱髓鞘病变的胆碱峰(Cho)/肌酸峰(Cr)、Cho/N-乙酰天门冬氨酸峰(NAA)、脂质和/或乳酸峰值比值升高时，应考虑PCNSL前哨病变的可能。当Cho/Cr>2.58，Cho/NAA>1.73，高脂和(或)乳酸峰值分级>3级时，提示为PCNSL可能。因中枢神经系统炎性脱髓鞘病变在18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG PET)上表现为经典的低代谢病变，故Biswas等[21]认为，当脑部脱髓鞘病变在PET上显示示踪剂摄取增加时，这种脱髓鞘病变可能为PCNSL“前哨病变”。

2016年Kvarta等[2]提出当出现脑白质病变时，应考虑PCNSL及其前哨脱髓鞘病变的可能诊断标准如下：(1)临床方面：中老年人，既往无临床发作或影像学损害的疑似MS患者，迅速出现病情恶化，对糖皮质激素呈反应依赖性且缺乏脊髓受累；(2)影像方面：随着时间的推移，病灶或强化病变体积增大，占位效应更明显；(3)脑脊液检查：细胞学异常(克隆性IgG基因重排分析)；前哨病变患者脑脊液寡克隆区带阴性。

前哨脱髓鞘病变主要需要与中枢神经系统脱髓鞘病相鉴别，尤其是50岁后出现症状的晚发型多发性硬化(late onset multiple sclerosis，LOMS)。LOMS患者平均年龄为53.8岁，主要症状是运动、感觉和视觉障碍[22]，多数患者以单一运动功能障碍为主要表现，残疾进展快，预后差[23]。视神经炎引起的视力障碍在LOMS患者中较少见[24]，相比之下PCNSL及其前哨病变患者的视力障碍更为常见。“前哨病变”患者的复发-缓解病程较LOMS常见[25]，多数在半年内复发，可表现为临床症状的反复、原有症状的加重或出现新的症状，且影像学病灶较LOMS大，早期强化明显，有些呈团块样强化，多无MS开环样强化的特征。LOMS患者的脑室扩张较为明显[26]，80%出现脊髓受累，而前哨病变出现脊髓受累少见(<2%)[2]。ADEM通常是单相病程，如停用糖皮质激素后出现复发，需重新考虑该病是否为PCNSL的前哨病变[27]。脑脊液或脑组织克隆性基因重排有助于发现恶性淋巴细胞[24]。

病理活检依然是疾病最终诊断的金标准，对高度怀疑PCNSL前哨病变的患者，应选取MRI上强化程度最高的区域进行活检[28]。即使组织学检查没有发现肿瘤细胞，且治疗后颅内病变消失，但在广泛的炎症和不完全、不均匀的脱髓鞘存在的情况下，也应进行至少5年的密切随访。前哨病变活检与PCNSL诊断之间的中位时间为9个月，部分患者间隔可长达2～4年[7，12]。肿瘤可能与前哨病变共存，并在不同部位生长，部分研究显示甚至在前哨病变部位无PCNSL证据[2，7]。

3.2 表现为CLIPPERS综合征的前哨病变CLIPPERS综合征是一种糖皮质激素反应性和糖皮质激素依赖性的复发-缓解性慢性炎性疾病，病因不明，可能与自身免疫介导相关。通常发病年龄在中年(16～86岁，中位年龄45.5岁)，多数报道认为没有明显的性别偏向。临床特征主要表现在脑干和小脑，最常见的临床特征包括共济失调步态、复视、构音障碍和面部感觉障碍，可伴有认知下降、头晕、恶心等表现。症状通常会在几周或几个月内演变，一般很少在几天内快速进展[29]。2012年Limousin等[8]首次报道了CLIPPERS综合征进展为PCNSL的病例，此后关于CLIPPERS综合征发展为PCNSL的病例报道逐渐增加，故认为CLIPPERS综合征可能是PCNSL的前哨病变。

此类前哨病变实验室检查结果目前尚未发现明确特异性。脑脊液检查最常见的是蛋白质轻度升高，部分病例出现寡克隆条带和IgG指数升高。高度炎症性脑脊液有核细胞明显增多(总有核细胞数>150个/mL)，蛋白显著升高，和/或低血糖，抗MOG抗体可为阳性[30]。目前尚无CLIPPERS患者水通道蛋白-4抗体(AQP4-IgG)、胶质纤维酸性蛋白抗体(GFAP-IgG)或其他特异性神经系统自身免疫性抗体阳性结果的报道[29]。

此类前哨病变特征性的影像表现为累及脑干、小脑的“胡椒粉”样、斑点状或线状强化病变，部分病灶也可累及颞叶、双侧内囊后肢、丘脑、大脑白质以及颈胸髓广泛受累[29]。多数病灶直径小于3 mm，且离脑桥越远，病变数目越少。部分病灶在MRI T2和T2-FLAIR图像可能相对不能显示，但在T1加权像上显示多很明显。

2019年Zhang等[31]对88例诊断为CLIPPERS综合征患者的临床表现、神经影像学和病理学特征、治疗策略和预后进行统计分析发现，其中10例确诊为淋巴瘤。反射亢进、脑脊液蛋白升高以及治疗后2个月至1年间复发是潜在淋巴瘤的危险因素。Taieb等[30]通过对42例具有CLIPPERS影像学表现的患者进行研究发现，有3例患者最终确诊为淋巴瘤，若CLIPPERS在长期每日口服泼尼松≥30 mg的情况下，症状仍复发，提示为淋巴瘤前哨病变可能，应尽早活检。CLIPPERS综合征多发生在淋巴瘤之前，也可发生在淋巴瘤之中或之后[32-35]]。故对此类病变应进行至少5年的长期随访，甚至更久。由于CLIPPERS没有明确的生物标志物，治疗之前应该考虑脑活检[29]。

3.3 表现为PCNS-LYG的前哨病变PCNS-LYG以恶性潜能不明的B细胞增殖为特征，伴有广泛的反应性T细胞浸润，多见于EBV感染、器官移植等免疫缺陷患者，常伴有多器官受累，以肺部受累最常见，完全局限在中枢神经系统内的原发性LYG非常罕见。PCNS-LYG通常出现在40～60岁的成年人中，男女比例约为2∶1[36]。PCNS-LYG Ⅲ级病变被认为是PCNSL的一种亚型，而低级别的PCNS-LYG有向高级别演变的可能，故认为PCNS-LYG是PCNSL的前哨病变[11]。PCNS-LYG的临床表现主要与侵犯部位有关，可表现为精神改变、偏瘫、癫痫、脑神经麻痹、感觉障碍、听力损害、复视、构音障碍、共济失调和张力膀胱等。

脑脊液分析对诊断PCNS-LYG敏感性较低，MRI异常的患者中，仅三分之一左右同时存在细胞学或流式细胞术检查异常。脑脊液分析可能有助于确认中枢神经系统受累。

PCNS-LYG在CT上较少出现高密度影。MRI以多灶性实质性病变最常见，亦可见脑神经和软脑膜的异常强化，较少见脉络丛强化和/或硬脑膜增厚。MRI T2/FLAIR多发结节状高信号，呈实性、环形、点状或线样强化。强化病变通常位于髓质血管，反映疾病的血管中心性，可随时间的推移而演变，不均匀强化的颅内病灶多达三分之一可演变为环形强化病灶[36]。PCNS-LYG在PET/CT通常表现为中心低摄取、外周高摄取，但低于PCNSL摄取值，且缺乏PCNSL的脑MRI DWI高信号、ADC低信号的特征，但最终确诊仍需依靠组织病理学活检[11]。因低度恶性患者可能在免疫调节后进展为高度恶性，故需对此类患者进行长期随访。关于PCNS-LYG发展为PCNSL的详细临床、影像及病理的演变报道仍较少，其发生发展过程尚有待于进一步研究。

3.4 其他可能的前哨病变部分老年患者在PCNSL发生之前的数月出现眼部炎症，早期以眼内炎性反应为主要表现，表现为视物模糊、飞蚊症、无痛性视力下降等，部分患者出现视野缺损，单眼或双眼均可受累[37]。任何在50岁以上的患者中出现无法解释的葡萄膜炎病例，均应考虑肿瘤伪装综合征。若对糖皮质激素或靶向治疗没有完全反应，更应该引起怀疑，积极寻找肿瘤证据，特别是原发性玻璃体视网膜淋巴瘤[38]。张包静子等[39]报道了一例在脑肿瘤实质病灶出现前，表现为非占位性白质病变及脑萎缩的病例。目前尚无累及脑脊膜及脑神经等相关前哨报道。

4 诊断

目前尚无明确的PCNSL前哨病变的诊断标准，了解特殊的临床及影像表现有助于提高对PCNSL前哨病变的警惕，早期活检及长期随访对正确诊断至关重要。有关PCNSL前哨病变的临床和病理资料主要来源于文献的病例系列研究、病例个案报道及对临床不断新诊断病历资料的总结，其发病机制、实验室检验指标、影像学特征及诊断标准等方面还有待于进一步研究。

5 治疗及转归

关于PCNSL前哨病变是否需按PCNSL治疗目前尚无明确定论。前哨病变发生在实体淋巴瘤出现之前，仍以炎症反应等为主要表现，糖皮质激素和免疫抑制剂仍为主要治疗手段，但早期应用糖皮质激素治疗可能掩盖淋巴瘤的存在，故需个体化治疗。鉴于LYG与免疫功能的关系，标准的淋巴瘤治疗如免疫化疗和/或糖皮质激素有使疾病进一步恶化的风险。已知增强免疫反应的药物，如干扰素-α和丙种球蛋白，对EBV感染的B淋巴细胞具有直接的抗病毒和抗增殖作用。在早期联合应用干扰素-α和丙种球蛋白治疗的小样本研究中，所有患者都获得了显著的临床治疗效果[36]。因前哨病变是一种十分特殊的PCNSL表现，对其具体治疗方案的选择尚有待于进一步研究。

综上，PCNSL是一种原发于中枢神经系统的结外非霍奇金淋巴瘤，其发病率较低但侵袭性高的CNS淋巴瘤。前哨病变对PCNSL的诊治具有重要临床意义，多数淋巴瘤前哨病变在2年内发展为淋巴瘤，极少部分时间可超过5年。故对临床上高度怀疑有淋巴瘤前哨病变的患者，应注意长期随访观察。