自发性下跳性眼震12例病因及临床特征分析

崔世磊 孙晓静 孔秀云 刘雪菲 杨彦 江汉秋 王佳伟

下跳性眼震是快相向下的眼震(以头为参照系：快相朝向下颌)，自发性下跳性眼震(spontaneous downbeat nystagmus，sDBN)是在直立头位、直视眼位出现的下跳性眼震，是前庭中枢性眼震的常见形式，通常由前庭小脑功能障碍(多为累及小脑绒球或旁绒球的病变)引起，常见病因有压迫、遗传变性、炎症等。患者常主诉振动幻视(oscillopsia)，即一种虚幻的环境运动感，感觉所看见的环境在不停地跳动，还可伴有头晕和/或眩晕感、平衡障碍、步态异常等症状、体征[1-3]。

据国外文献报道，sDBN可以由各种累及小脑绒球或旁绒球的病变引起，如颅-颈交界部压迫性病变、脊髓小脑变性、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、脑血管疾病或脑炎等，而且在这些疾病早期，部分患者甚至在较长时间内，sDBN及其导致的振动幻视可能是主要症状体征[3-4]。由于一些前庭外周性疾病在某些特殊情况下，如垂直半规管的耳石症或双侧前庭受累的梅尼埃病等也可出现下跳性眼震，临床上存在将sDBN误认为前庭外周源性的可能，从而导致延误诊治。截至目前，尚未见到国内有关sDBN病因分析的队列报道。因此，本研究选择就诊于作者医院的sDBN患者，回顾性分析患者的病因、临床特征以及眼震特点，期望为sDBN的临床诊疗以及进一步基础研究提供经验。

1 对象和方法

1.1 观察对象回顾性收集2013年至2018年期间，就诊于首都医科大学附属北京同仁医院神经内科的sDBN患者12例。患者均在直立头位、直视眼位存在双眼快相向下的持续性自发性眼震，而且眼震不伴有旋转或水平成分[3]，并结合患者的眼震视图检查结果，排除位置试验诱发的下跳性眼震、非持续性的下跳性眼震以及伴有旋转成分的眼震。

1.2 方法回顾性分析12例sDBN患者的颅脑MRI、眼震视图以及病因学检查资料，分析患者的病因、颅脑MRI特征、眼震特点以及治疗转归情况。

所有患者均接受过前庭功能评估(美国MMT公司生产的VisualEyes型视频眼震电图仪)。由于眼震慢相速度(slow phase velocity，SPV)是对眼震强度进行定量分析的最有用变量，其随着体位和凝视眼位的变化，为了比较同一患者的眼震程度在不同体位、不同凝视眼位的差别，本研究收集每例患者在正坐位(直立头位)时不同凝视眼位(直视位、上视位、下视位、侧视位)和仰卧悬头位时在垂直方向上眼震的最大SPV进行分析，侧视时的最大SPV取分别向左、右侧凝视时最大SPV的平均值。

1.3 统计学处理运用SPSS18.0软件进行分析。由于本组病例样本量较小，采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验。如果数据呈正态分布，用均数±标准差表示；如果数据呈非正态分布，用中位数(上、下四分位数)表示，多组间比较及组间两两比较采用配对样本的Wilcoxon符号秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

12例患者中男、女各6例，年龄22～70岁，平均(45.0±18.8)岁。12例患者的资料见表1。

表1 12例sDBN患者临床特征

2.1 临床表现12例患者均主诉头晕和/或眩晕，其中8例(66.7%)主诉振动幻视，9例(75%)患者Romberg征阳性，8例(66.7%)患者存在步态异常。眼震视图检查可见所有患者均存在凝视诱发性眼震、扫视性跟踪以及前庭眼动反射抑制不能等前庭中枢异常征象，8例(66.7%)存在视动性眼震异常。

2.2 颅脑MRI本组患者均行MRI检查，其中3例(25%)同时存在小脑和延髓异常改变，2例(16.7%)单纯小脑异常，1例(8.3%)单纯延髓异常改变，6例(50%)未见异常改变。

2.3 基础疾病情况及转归(1)颅-颈交界部压迫性病变5例(41.7%)，其中2例后颅窝囊肿及1例Arnold-Chiari畸形患者接受手术(囊肿切除术或颈椎椎板切除减压术)治疗，术后均好转；1例合并小细胞肺癌、副肿瘤综合征的Arnold-Chiari畸形患者(患者7)血和脑脊液SOX1抗体、抗HU抗体均阳性，接受抗肿瘤靶向治疗后，眼震无变化；1例Arnold-Chiari畸形患者(病例2)未接受任何治疗，随访至2年时病情仍相对稳定。

(2)抗癫痫药物中毒2例，分别为卡马西平(血药浓度 24.21 μg/mL)和苯妥英钠(血药浓度不详)，均于停药2周后症状体征完全缓解。

(3)抗NMDA受体脑炎1例，以精神行为异常、肢体抽动、行走不稳伴下跳性眼震起病，先后接受丙种球蛋白和甲泼尼龙冲击、利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，联合奥卡西平、左乙拉西坦抗癫痫治疗。患者的精神行为异常和肢体抽动等症状好转，但是眼震持续存在，停用抗癫痫药物亦无好转，继续应用口服甲泼尼龙和吗替麦考酚酯抑制免疫功能，眼震逐渐好转。

(4)脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)患者1例，该患者有明确家族史，患者及其哥哥均为ATXN3基因突变(CAG重复69次)，随访过程中病情缓慢加重。

(5)特发性sDBN3例，经共济失调相关外显子测序和线粒体基因筛查均无阳性发现，其中2例病情加重，曾先后尝试氯硝西泮、巴氯芬对症治疗，因眼震改善不明显停药。

2.4 眼震SPV分析所有患者眼震SPV资料见表2。与正坐直视眼位的眼震SPV中位数(上、下四分位数)〔5.00(3.25，6.00)°/s〕比较，正坐上视位SPV〔0.50(0，2.00)°/s〕减弱，正坐下视位SPV〔7.50(5.25，9.00)°/s〕、正坐侧视位SPV〔8.00(6.25，9.75)°/s〕及仰卧悬头位SPV〔21.50(13.50，31.00)°/s〕增大；所有SPV中以仰卧悬头位时SPV最大(P<0.05)；正坐下视位和正坐侧视位眼震SPV差异无统计学意义(P=0.190)，但两者均大于正坐上视位SPV(P<0.05)。

表2 不同眼位、体位时的眼震方向及垂直方向上的SPV(°/s)

3 讨论

国外一直以来都有关于sDBN病因、生物模型及药物治疗的研究报道[1-4]，但是国内多仅限于综述或在某个疾病的观察研究中对其简单描述，而对于疾病早期临床体征以sDBN为主时，经常因对该体征的认识不足而漏诊、误诊。本研究汇总了12例sDBN患者的病因分布、临床特征、诊治转归，以增加临床医生对其临床机制的理解，熟悉其常见原因。

现有临床和基础研究均提示，前庭小脑绒球、旁绒球病变可以导致sDBN，但是其具体机制尚有争议，目前有以下三种假说[5-6]：①小脑浦肯野细胞向前半规管的抑制性投射要比向后半规管多，当病变累及小脑浦肯野细胞后，导致前半规管去抑制而相对兴奋，进而通过前庭眼动投射驱动眼球向上漂移，形成慢相向上、快相向下的sDBN；②另一种假说考虑到半规管的三维空间结构与重力的关系，使得眼外肌处于趋于上转的紧张状态，正常情况下前庭小脑负责抑制这种趋势，当前庭小脑病变时抑制能力下降，可导致sDBN；③神经电生理研究发现，小脑γ氨基丁酸(GABA)能浦肯野细胞倾向于驱动眼球向下转动，当其功能障碍时会导致前庭上核神经元过度活跃，导致眼球上转漂移，形成sDBN。虽然各种假说考虑的因果关系、始动因素有所不同，但是所涉及的神经通路基本一致，即各种原因导致的前庭上核和Y神经元的去抑制[6]。

据现有文献报道，sDBN最常见的原因是小脑变性、Arnold-Chiari畸形和药物中毒(尤其是抗癫痫药和锂)，偶见于多发性硬化，特发性病因约占25%[4]。本组患者中导致sDBN的病因有Arnold-Chiari畸形和后颅窝囊肿导致的小脑、延髓压迫性受损、抗癫痫药物中毒、自身免疫性脑炎、脊髓小脑性共济失调及特发性因素。

后颅窝的压迫性病变(尤其是Arnold-Chiari畸形)可累及涉及导致下跳性眼震的神经通路。本组患者中后颅窝压迫性病变是最常见的因素，其中3例经局部手术减压后症状改善。由上可见，即便对于相对良性疾病，如果出现相应的临床症状、体征，也应积极评估处理。

临床上导致sDBN的常见药物有卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪等抗癫痫药物和锂剂，其机制可能与小脑浦肯野神经元表达的电压依赖钠通道被阻断、GABA能浦肯野细胞功能障碍有关，上述障碍可导致小脑对前庭上核的抑制作用降低[7]。药物中毒导致的sDBN除了药物过量的因素，还可能与联合用药有关[8]。本组2例抗癫痫药物中毒患者，均在停药后迅速缓解。

sDBN可见于小细胞肺癌相关的副肿瘤综合征，在这些患者中通常可检测到抗Ma1、抗Ma2、抗Hu、抗CV2以及抗电压门控性钙离子通道受体(VGCC)抗体，其机制可能与小脑GABA能浦肯野细胞功能障碍、丢失有关[9]。

抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体相关脑炎患者也可出现sDBN，可能是由于异常升高的抗体阻断了GAD酶，引起GABA减少，导致前庭上核的神经元去抑制[10-11]。抗GABA抗体脑炎累及小脑时，表现为共济失调和视性眼阵挛，但未见sDBN的报道[12]。文献报道抗NMDA受体脑炎亦可累及前庭小脑的绒球、旁绒球，甚至可以sDBN为首发症状、体征[13]。本组中1例患者为抗NMDA受体脑炎，其颅脑MRI大致正常，虽曾接受奥卡西平、左乙拉西坦抗癫痫治疗，但sDBN在病初即存在，且停用奥卡西平后并未好转，经长期糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后好转，提示该患者的sDBN并非由药物引起，而是由原发病所致。

本组中1例Arnold-Chiari畸形的患者，同时合并小细胞肺癌、副肿瘤综合征，患者血和脑脊液SOX1抗体阳性、抗HU抗体阳性，SOX1抗体可特异性结合小脑浦肯野细胞层Bergmann星形胶质细胞。因此推测局部压迫和副肿瘤相关免疫机制可能都参与了该患者的sDBN形成。

既往文献报道，前庭周围性疾病，如双侧受累的梅尼埃病、上半规管耳石等，也可表现为下跳性眼震，最主要的鉴别点在于sDBN是持续性的，无潜伏期和疲劳性，且伴扫视性跟踪、凝视诱发性眼震、前庭眼动反射抑制试验异常以及视动性眼震异常等征象[14-15]。sDBN通常遵守亚历山大定律(向下凝视时眼震增强、SPV增大；向上凝视眼震减轻、SPV减小)，但在向侧方凝视时表现为斜型眼震(快相通常朝向凝视侧和下方，且程度增强)，强烈的水平或垂直摇头试验、过度通气也可导致眼震增强[5]。本组患者均符合以上特征，仰卧悬头位可以使眼震明显增强(两侧的Dix-Hallpike试验也可出现类似现象)。

虽然本组所有患者均为前庭中枢病变导致的下跳性眼震，但是颅脑MRI的阳性率仅为50%，而且以后颅窝占位性病变为主，对于中毒、炎症、退行性疾病以及特发性原因，颅脑MRI则通常无明确异常改变。因此应结合凝视诱发性眼震、扫视性跟踪、前庭眼动反射抑制不能等眼征，以及Romberg征阳性、步态异常等神经系统局灶体征，综合进行定位诊断，并结合病史进一步寻找病因。

对于sDBN患者的治疗首先要针对原发疾病，如后颅窝颅-颈交界的压迫性病变，手术减压通常是首选[16-18]；各种自身免疫疾病应考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，副肿瘤综合征患者应首先切除原发肿瘤，同时进行免疫治疗。对于下跳性眼震所导致的振动幻视症状，以下药物可能有一定帮助[19-21]：GABA-A激动剂(氯硝西泮，0.5 mg/次 3次/d)、GABA-B激动剂(巴氯芬，10 mg/次 3次/d)和钙通道阻滞剂(加巴喷丁)；抗胆碱能药物也可能对症状改善有一定作用，但应注意副作用[22]；一项对照研究表明钾通道阻滞剂(3，4-二氨基吡啶，20 mg/次 3次/d和4-氨基吡啶，10 mg/次 3次/d)可缓解症状、改善平稳跟踪[23-24]。部分患者可选择棱镜进行屈光矫正，使双眼在阅读过程中处于向上凝视眼位，从而减轻下跳性眼震的程度、改善阅读体验。

综上所述，sDBN除了特发性原因和遗传变性疾病，还可由颅-颈交界部压迫性病变、脑炎等疾病导致。临床上发现下跳性眼震患者时，若存在侧方凝视时的斜型眼震、悬头位眼震增强，要注意前庭中枢结构、功能的评估，积极寻找病因，避免诊治延误。对于sDBN患者的振动幻视和平衡障碍，可采取一些治疗措施缓解症状。