色素沉着息肉综合征诊疗进展

高方祥 张强 姜昌镐

作者单位：延边大学附属医院胃肠外科，吉林 延边 133000

1949年美国医生曾报道过1例皮肤黏膜色素斑伴消化道息肉患者[1]，后来将此类疾病以这两名医生进行命名即为Peutz-Jeghers综合征（PJS）。PJS是一种十分罕见的常染色体显性遗传疾病，发病率约1/20万[2]，PJS患者家族约有50%的可能性携带此病基因，以皮肤黏膜色素沉着和消化道息肉为主要特点。研究表明，PJS的发生可能与患者所处地理环境相关，与性别及种族无关[3]。消化道息肉是目前PJS治疗的重点及难点，现对该病研究进展综述如下。

1 发病机制

遗传学研究显示，位于19号染色体短臂19p13.3区间的STK11基因（又称LKB1基因）的突变是导致PJS发生的主要因素[4]。George等[5]的研究表明LKB1可能是一种调节p53依赖的细胞凋亡信号转导分子，其功能的缺失将会导致肠上皮细胞凋亡，进而可能引起PJS患者胃肠道出现良性错构瘤性息肉，最终可能演变为恶性肿瘤。有文献表明，目前已发现PJS患者存在400多个基因突变[6]。LKB1基因的缺失及不同类型突变均能使LKB1氨基酸改变或产生截短蛋白，进而失去抑制肿瘤作用，而截短蛋白会使p53活性下降，进一步增加胃肠道及其他部位恶性肿瘤的发生率[7]。有研究表明LKB1基因发生截短突变将会使PJS患者更早出现相关临床症状，如黑斑、胃肠道息肉以及其他消化道并发症[8，9]。另一项研究显示，PJS患者可检测到LKB1基因的突变，而在健康家族中未发现该基因有突变[10]。因此，临床筛查检测PJS具有重要意义。

2 临床特点

2.1 皮肤黏膜色素斑皮肤黏膜色素斑是PJS的典型特征。在患者口唇及其周围、口腔黏膜、手掌、足趾或手指上有色素沉着，呈黑色或棕黄色。一般情况下PJS患者皮肤黏膜色素斑多呈圆形或椭圆形，不高于皮肤表面，直径1～5mm，无毛发，无明显不适症状。皮肤黏膜色素斑对于临床确诊PJS具有重要的意义，截至目前临床还未发现有皮肤黏膜色素斑致癌变的报道[11]。

2.2 消化道息肉消化道息肉可发生在胃肠道的任何部位，最常发生在小肠（空肠＞回肠＞十二指肠），其次是大肠和胃。息肉有数枚到几百枚不等，小肠和大肠部位的息肉通常多伴蒂，但胃息肉一般无蒂，多发较为常见，有相关报道认为单发者仅占8%[12]。由于多发性息肉可存在消化道任何部位，PJS患者就诊多数是因消化道出现肠痉挛、腹痛、腹泻、肠套叠或肠梗阻等症状。曾报道有少数患者的息肉发生在胃肠道外的其他器官（如鼻腔[13]、食管、膀胱、支气管甚至子宫[14]等），往往不易发现，给临床诊断带来困难。组织病理学通常认为此息肉多为错构瘤样变，然而错构瘤样息肉可转变为腺瘤或腺癌，因此多数患者不同部位可能发生恶性肿瘤[15]。PJS患者除了消化道易发生癌变，也会增加其他部位（如乳腺、子宫、睾丸、肺）恶性肿瘤的发生率[16]。此外，消化道息肉症状加重可伴消化道出血发生，而长期反复出血将会导致缺铁性贫血[17]。近年相关文献报道，PJS患者存在直肠息肉脱垂、胆道梗阻等较为少见的并发症[18，19]。

3 诊断要点

PJS的诊断采用WHO标准[20]：①黑斑息肉性息肉（Peutz-Jegher polyp，PJP）典型的病理特征：来源于黏膜肌层的平滑肌，可以放射状蔓延至息肉的黏膜下层；②消化道息肉数目≥3个，并且符合PJP病理特征诊断要求；③家族遗传史；④明显皮肤黏膜色素斑形成。有学者称同时满足②、③、④者为完全性PJS，仅满足②、④或③、④者为不完全性PJS。因此，对临床因口唇等处出现黑色素斑，且以消化道疾病就诊的患者，除给予相应检查及对症治疗，还要详细询问是否有类似家族史，以避免漏诊。研究表明80%～94%PJS患者的家族成员可通过检测LKB1基因胚系突变而确诊[21]。因此LKB1的鉴定与基因检测为大部分PJS患者及遗传性家族成员提供有效的诊断，从而进一步提高此病的检出率。胃肠道息肉可通过胃肠镜检查、活检或全消化道钡剂等诊断。目前认为胶囊内镜可作为小肠息肉的首选检查方式，对于6～10mm息肉的检出率明显高于其他影像学检查，甚至可检测到＜5mm的息肉，这是别的检查方法所不具备的，大大增加了对小肠息肉的检出率[22]。冯瑞等[23]曾对29例PJS患者进行多层螺旋CT检查，结果发现消化道息肉的检出率高达96.6%，这为PJS病灶的定位、定性、术后随访及筛查提供了较为重要的影像学参考价值。

4 治疗

无恶变倾向的皮肤黏膜黑色素斑通常不需治疗，但面部等影响美观的黑色素斑可通过相应手段消除，早期临床多采用液氮冷冻、连续光CO2、电灼术等方式消斑治疗，因其不具备靶色基的组织选择性并有剥脱性而逐渐被淘汰。近年有报道称，采用Q开关脉冲激光治疗PJS患者皮肤黏膜黑色素斑效果较为明显，能减少感染及瘢痕等不良反应的发生，达到无创性治疗的目的。此方法主要原理是通过阻断热效应对周围正常皮肤组织的损伤[24]。类似的治疗方式还有Q开关Nd：YAG激光及Q开光红宝石激光，但其安全性及疗效较差，使用不当会造成局部皮肤损害[25]。相关文献称合并高脂血症的患者在行降脂等相关治疗后，口唇黑斑可明显淡化[26]。

PJS息肉可发生在消化道的任何部位，且大小、密度及分布不均匀给传统外科手术带来了巨大困难。但随着结肠镜及内镜技术的应用，采用内镜治疗PJS越来越普遍，因其创伤小、安全性高、可多次切除、患者依从性高等优点而受到重视，现已成为无并发症PJS患者息肉的主要治疗方式。临床需根据息肉大小、部位、数目及性质来判断采用的治疗方案。目前内镜和外科手术相结合是治疗PJS的重要方式[27]，治疗PJS的内镜设备包括双气囊及单气囊小肠镜，后者更具优势，尤其是对乳胶过敏的患者。对于存在出血、肠套叠、癌变等合并症的患者，可视具体情况采取不同的外科手术方式治疗（如局部切除、肠壁切除、肠段切除等）[28]，癌变者术后可给予相应的抗肿瘤药物。由于PJS息肉可累及胃肠道任何部位，采用传统外科手术或结合当前内镜处理息肉以及已经发生癌变的部位都属于被动治疗，尤其对已经发生癌变的器官采用任何术式的治疗效果往往都欠佳，这给患者及家属造成很大心理压力，临床治疗仅能缓解症状，并不能从根本上去除病根，因此对PJS患者进行定期检测、跟踪随访、防止癌变极其关键[29]。

关于分子靶向药物（如COX-2抑制剂和mTOR抑制剂）的研究较多。研究表明mTOR抑制剂（如雷帕霉素及其衍生物依维司莫等）可能对PJS患者胃肠道息肉起抑制性作用，且针对动物已取得良好的治疗效果，依维司莫对PJS相关肿瘤有一定的抑制作用，但后期失去了对肿瘤的控制作用[30]。故尚未明确mTOR抑制剂能抑制息肉生长，目前仍处于探索研究阶段[31]。随着对PJS认识的不断提高，已证实塞来昔布联合结肠镜高频电切对治疗PJS患者结肠息肉起到安全、有效的作用，但具体作用机制仍处于研究阶段[32]。为避免消化道及消化道以外部位肿瘤发生恶变，可对PJS患者及术后患者进行如下筛查：定期做消化道检查，对胃肠道出现的息肉，尤其息肉直径大于1cm者可通过内镜切除。对除消化道外其他部位存在恶变的器官行相应检查，如腹部CT、乳腺超声、口腔彩超等[33]。

5 总结与展望

由于PJS患者是临床上不常见的一种伴性遗传性疾病，因此早发现、早治疗显得尤其重要。PJS患者在就诊时已出现血便、肠梗阻、肠套叠等并发症，早期PJS很少被发现可能与部分医生缺乏相关知识有关，如：询问病史不详，对家族史重视不够；未能进行相关的辅助检查；对出现的消化道症状未能做到与此病鉴别等。另外，加强对皮肤黏膜色素沉着的儿童普查尤为重要，此类儿童一定要详细追问其家族史，否则会出现漏诊甚至误诊。因此，临床医生要拓宽知识面，有机结合检查与临床实际[34]。随着医学对PJS的不断深入研究及探索，我们坚信在分子靶向药物治疗息肉方面会有突破性进展，从而为治疗PJS患者带来新的曙光。