抑郁症患者睡眠纺锤波与认知功能相关性的研究进展

杨苗苗 高静芳

抑郁症是以持续而显著的情绪低落为临床特征的一类情感障碍性疾病。据统计，我国抑郁症的终身患病率已达到3.4%[1]。由于其伴有较高的自杀和复发风险，目前已成为我国仅次于心血管疾病的第二大疾病负担。虽然经抗抑郁药治疗后，大部分抑郁症患者的临床症状可得到完全缓解或部分缓解，但仍会存在睡眠障碍、认知功能损害等残留症状，其中认知功能损害对患者的工作和学习影响尤为明显，是判断患者预后及社会功能恢复的重要指标。研究发现，抑郁症患者接受系统治疗后仍有95%持续存在认知功能损害，这是导致其社会功能受损和抑郁复发的重要危险因素[2-3]。因此，探索抑郁症患者认知功能损害对于改善患者预后具有现实意义。既往研究认为，认知功能与睡眠密切相关，随着多导睡眠监测（polysomnography,PSG）在精神科领域中的逐渐应用，国外相关研究已证实睡眠纺锤波（sleep spindles,SS）与认知功能存在相关性，可能参与抑郁症患者认知功能损害的发生、发展过程。本文从抑郁症患者的SS改变、认知功能损害以及两者相关性的研究进展作一综述。

1 抑郁症患者的SS改变

根据《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册》，正常成人的睡眠分为非快速眼球运动（non-rapid eye movement,NREM）睡眠和快速眼球运动（rapid eye movement,REM）睡眠，其中NREM睡眠又包括N1期、N2期和N3期[4]。SS作为NREM睡眠N2期的特征性脑电波形，是出现在低波幅脑电波背景下的、频率为11～15 Hz的高波幅、阵发性的纺锤形脑电活动。SS是由丘脑网状核的抑制性细胞与丘脑背侧皮层神经元的相互作用而产生的，其节律来自丘脑-皮质通路相关脑区的协调活动。丘脑作为大脑的中继站，它通过网状核收集外部信息，在觉醒状态下，兴奋的丘脑-皮质通路反过来将这些信息传递回大脑皮层，关闭丘脑-皮质通路；当觉醒活动减弱时，丘脑网状核通过降低静息电位并快速去极化，从而产生有节律的活动爆发，在网状核和丘脑皮层之间形成一个来回的抑制和兴奋循环，这种循环活动就是在脑电波活动记录中观察到的SS[5]。SS在神经细胞之间的发生机制决定了它与信息传递相关的突触可塑性密切相关[6]，同时有研究表明SS参与注意力、感觉处理、学习和记忆的过程[7]。

传统的PSG研究多集中在睡眠结构和REM睡眠的改变，但越来越多的证据表明SS与抑郁症存在明显的相关性，其中较为一致的说法是抑郁症患者存在SS缺陷。许辉等[8]将重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）患者整夜睡眠中N2期SS的数量与正常对照组进行比较，发现MDD组SS个数和密度均明显降低（均P＜0.01）。SS的降低与神经可塑性的功能异常密切相关，可能是导致抑郁症发病的潜在电生理特征，甚至可以作为预测抑郁症发生的风险因素。Lopez等[9]将63例8～15岁受试者分成3组[抑郁症组、抑郁症高危人群（基于抑郁症的阳性家族史）组、健康对照组]，每组21例，让所有受试者5 d内保持规律的睡眠和觉醒，随后在实验室度过2个晚上（排除首夜因素的干扰），通过对NREM睡眠的N2期SS进行分析发现，SS下降是青少年抑郁症患者和高危人群的特征，进一步表明早发性抑郁症患病风险与神经可塑性下降有关。SS被认为可以保护睡眠不受外界环境的干扰，因此SS减少可能是睡眠中断的一种微妙迹象，而它与青少年早期抑郁症状的联系可能是抑郁症的易感信号[10]。其他研究表明，SS与抑郁症状的严重程度和持续时间呈负相关，即发病时间越长、汉密尔顿抑郁量表评分越高的患者，SS降低越明显。在MDD患者中，未经治疗者的SS密度明显降低，而经抗抑郁药治疗后，患者额叶和顶叶SS密度明显增加，记忆功能明显恢复，进一步证实SS的改变可能通过干扰正常的记忆重新激活过程来影响记忆巩固[11]。此外，重复经颅磁刺激作为治疗抑郁症的常用物理方法，被证实可诱导MDD患者的SS密度增加，从而改善患者的情绪和认知功能[12]。但也有研究与上述结论并不一致。一项采用高密度脑电图研究未用药MDD患者的SS特征，对所有检测的纺锤体密度、持续时间、最大振幅、纺锤体活性等4个方面进行研究，结果发现从年轻到中年的女性MDD患者与对照组比较，上述4个纺锤体参数在地形图上均明显增加，而男性MDD患者却有所下降或无变化[13]。可见，SS存在性别和年龄上的差异，后续应对MDD患者的年龄、性别等进行分层研究。

2 抑郁症患者的认知功能损害

认知功能是指人类大脑在觉醒时对所接收到的信息进行加工处理的能力，主要涉及语言、思维、注意力、记忆力、信息处理等多项有意识的精神活动。无论是首发抑郁症患者还是复发性抑郁症患者，均可能存在不同程度的认知功能损害；其中首发抑郁症患者认知功能损害发生率为26%[14]，而在复发性抑郁症患者高达50%[15]。我国一项关于老年抑郁症患者发作期与恢复期认知功能的研究结果发现，老年患者即使在缓解期也存在认知功能损害[16]。

有学者对抑郁症患者进行神经心理测验（包括韦氏智力记忆量表、威斯康辛卡片分类测验、持续注意力测验、连线测验等），发现其认知功能损害主要集中在注意力、记忆力、执行功能以及信息加工速度等方面[17]。近年来，随着静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI）等影像学技术的不断应用，研究发现抑郁症患者认知功能的改变存在着相应的脑区结构、功能连接以及神经递质的异常改变。Travis等[18]通过MRI检查发现抑郁症患者海马脚（CA1-3）和齿状回（DG）等关键部位的细胞存在体积变小、萎缩或坏死的表现，这种表现在MDD患者中更加明显。海马和前额叶在信息加工和储存中起着重要作用，这些脑区的灰质减少可能是导致情景记忆、工作记忆等认知功能损害的原因之一。抑郁症患者的脑部成像显示前额叶血流量明显减少且葡萄糖代谢降低，前额叶是负责注意力的，因此患者会出现不同程度的注意障碍。利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）技术发现抑郁症患者静息状态下注意网络的功能连接存在异常，可能与抑郁症的认知功能损害有关，尤其是注意力下降。一项对MDD合并遗忘性认知障碍患者、遗忘性认知障碍患者、健康对照者基于格兰杰因果分析的RS-fMRI研究发现，与遗忘性认知障碍患者、健康对照者相比，MDD合并遗忘性认知障碍患者右侧杏仁核到海马的有效连接均明显增强，右侧杏仁核-枕顶叶-左侧海马的定向有效连通性可能抑制了大脑活动[19]。在脑源性神经生长因子（brainderived nerve growth factor,BDNF）水平与认知功能方面，美国一项研究对59例健康成人进行全套认知测验，结果发现基线BDNF水平与推理能力呈正相关，而言语记忆能力随着BDNF水平的提高而增强[20]，故推测BDNF水平对抑郁症患者认知功能损害有一定的影响。动物研究也证实，小鼠脑组织中BDNF水平下降与抑郁症的发生有关[21]。此外，多巴胺的浓度降低会影响背外侧前额叶脑区功能，也会导致抑郁症患者计划和决策功能损害[22]。

3 SS与认知功能的相关性

SS活动由丘脑皮层网络产生和调节，作为NREM睡眠中丘脑-皮质活动的电生理标志，被认为通过大脑的周期性同步节律参与睡眠依赖的大脑可塑性和记忆巩固过程[23]。

首先，SS活性与海马和新皮层连接的激活有关，而海马与新皮层的连接与短时记忆转为长期存储的过程有关，故认为SS与记忆巩固的过程存在相关性。动物和人类的研究均表明，SS活动可以将信息从边缘结构同步到大脑皮层，这一机制可能导致大脑成熟和记忆巩固过程中皮层突触连接通过长时程增强机制而加强[24]。有研究通过头皮脑电图记录发现，在学习后的睡眠中，陈述性和程序性记忆的特定纺锤体参数（如密度、振幅等）有所增加，进一步证实丘脑皮质SS是在睡眠中观察到的认知增强和记忆改善的中介[25]。Gerstenberg等[26]招募了17例健康志愿者和11例MDD患者，比较了他们在不同学习阶段（睡眠前、睡眠后和夜间改善）手指敲击运动序列测试（MST）得分，并将按SS频率不同分为快 SS（12.5～16.0 Hz）和慢 SS（10.5～12.5 Hz），结果显示MDD患者的睡眠依赖性运动记忆巩固明显受损，慢SS活动与运动记忆巩固强度的降低有关。由于慢纺锤波活动的改变影响了抑郁症患者的丘脑皮质网络功能障碍，纺锤体产生紊乱可能损害睡眠依赖性的记忆巩固，这将有助于阐明MDD患者在清醒和睡眠状态下的认知缺陷。

其次，SS活性的降低可能反映谷氨酸神经传递异常和突触可塑性受损，这被认为是抑郁症的核心特征。抑郁症患者海马和丘脑中的GluA1表达减少。缺乏GluA1的小鼠是研究精神疾病中谷氨酰胺功能障碍的一个重要模型，动物实验表明GluA1基因缺陷小鼠表现出海马突触可塑性受损，故推测谷氨酰胺功能障碍可能在精神疾病患者SS中断过程中发挥关键作用[27]。

最后，多巴胺对睡眠调节有明显影响，例如操纵老鼠体内的多巴胺水平可以增强或减少NREM睡眠和REM睡眠。SS在丘脑皮层网络中产生，多巴胺能神经传递调节该网络的活性，重要的是依赖于儿茶酚-O-甲基转移酶的活性。Schilling等[28]研究儿茶酚-O-甲基转移酶Val108/158Met基因型对N2期SS密度的影响，结果发现Val基因多态性的变异与健康参与者SS的差异表达有关，基因决定的多巴胺能神经传递可能调节了NREM睡眠中的SS活动。

4 小结

综上所述，抑郁症患者SS与认知功能之间存在一定的相关性。SS密度的降低或活性下降与海马等认知功能相关脑区的结构及功能连接异常存在一定的关联，在某种程度上参与了抑郁症认知功能损害的发生、发展过程。了解抑郁症SS的起源和作用机制，可能为改善抑郁症患者的认知功能提供新的治疗靶点和方向。但目前关于抑郁症认知功能损害的具体机制尚未阐明，且SS因年龄、性别和智力水平不同也存在差异，这些因素是如何影响SS和认知功能损害的关系也仍需进一步探索。