间歇性断食疗法防治心血管疾病的作用机制研究进展

王晓丽

早期人类食物匮乏，因此在数百万年的进化过程中，人类的细胞、组织、器官逐渐适应饥饿。而近几个世纪以来，随着人类文明和工业化进程的加速，食物供应充足，饮食结构发生了巨大变化，加之习惯于久坐的生活方式，人类疾病谱由营养不良性疾病转变为营养过剩性疾病。目前，心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是我国排首位的死亡原因[1]，而饮食干预是防治CVD的重要措施。近年来，人们开始关注间歇性断食（intermittent fasting,IF）疗法在CVD、肥胖、糖尿病、慢性炎症等方面的积极作用。文本就IF疗法防治CVD的作用及机制研究进展作一综述。

1 IF概述

IF是一种正常能量和能量限制（或完全断食）交替进行的膳食模式。IF的具体实施方法有隔日断食（alternate day fasting,ADF）、周期性断食（periodic fasting,PF）、限时断食（time restricted feeding,TRF）、斋月断食（ramadan fasting,RF）等。ADF是指断食日和摄食日1∶1交替进行的一种方法，断食和摄食间隔一般为30～40 h，是目前最为流行的IF方法；PF是指每周断食1～2 d，断食日摄入日常热量的20%～25%，其他时间自由进食，PF疗法不需要长时间断食，断食日可以摄入少量食物，断食时间比较灵活，对日常工作、生活影响小，易于长期坚持；TRF是指限定1 d中的特定时间段内摄入食物（6～8 h），不限制食物的种类及数量，其他时间不得进食，饮水不限，这种方法每日均可进食，饥饿感不强，比较容易实施；RF是一种宗教断食方法，俗称“封斋”，指穆斯林教徒在斋月期间于日出前和日落后进食，其他时间禁食禁饮。不同的IF方法治疗代谢性疾病、CVD、肿瘤、神经系统疾病等的作用均有报道[2-3]，但是哪种方法更具有优势目前尚无定论。

2 IF对CVD的防治作用机制

2.1 酮体的保护作用 断食状态下，机体依赖脂肪组织分解产生酮体供应能量，进食后则转变为由葡萄糖供能，IF的饮食模式使得酮体和葡萄糖交替供能，血液中酮体持续处于较低浓度状态。酮体对心血管的作用与其浓度有关。高浓度的酮体可造成酸中毒，增加CVD病死率，而持续低浓度的酮体对心血管系统具有保护作用。心肌酮体代谢在调节心肌底物利用、线粒体功能、活性氧生成和心肌损伤后的血流动力学方面发挥重要作用。酮体是心脏重要的能量来源，循环中持续低剂量的酮体有助于修复心肌损伤、改善心血管系统的功能。β羟丁酸能够通过直接结合hnRNP A1上调八聚转录因子4的表达，抑制血管内皮细胞衰老，由于衰老是CVD重要的危险因素，延缓或阻止血管衰老能够保护心血管功能。

2.2 减少自由基生成 自由基对血管内皮细胞的破坏和相关炎症是导致动脉粥样硬化的重要原因，减少能量摄入可减少线粒体产生自由基。对大鼠实施3～4个月的IF后行冠状动脉栓塞造成心脏缺血性改变模型，组织学分析显示IF组大鼠心脏缺血性损伤较对照组轻，这可能与IF可减少氧自由基产生有关[4]。人体研究结果显示，经过8周的IF疗法，受试者硝基络氨酸、8-异前列腺素、蛋白羰基等均下降，而具有抗氧化作用的尿酸生成增加[5]。Sutton等[6]对糖尿病前期男性患者实施了为期5周的随机、交叉试验发现，TRF干预能够明显降低氧化应激水平，且这种作用是独立于减重之外的。

2.3 调节昼夜节律 昼夜节律在调节血压、心脏收缩和心率等生理过程中起着重要的作用。适当断食可以优化人体脏器的生物钟系统，而该系统失调会增加慢性病的风险。研究发现，轮班工作由于破坏了正常的昼夜节律，使得人体激素分泌紊乱，提高了CVD的发病率[7]。夜间进食不仅降低睡眠质量，而且增加胰岛素抵抗和CVD的风险[8]。不同的IF模式断食时间不同，对昼夜节律的影响也有差异，研究结果显示，中午进食的受试者减脂效果更好，血糖、血脂和炎症控制更佳[4]；相比之下，下午或夜间进食的IF模式血糖、血压、血脂没有改善，甚至恶化[9]。因此，IF疗法选择适当的进食和断食时间，与正常的生理性昼夜节律同步，才能起到较好的心脏保护作用。

2.4 调节肠道微生态 肠道微生态对人体健康产生重要影响。大量的研究结果证实了动脉粥样硬化、高血压和血栓形成等多种CVD与肠道微生态改变有因果关系，调节肠道微生态可能是预防和治疗CVD的重要方法。肠道微生物及其下游代谢产物的信号通路与宿主特异性受体相互作用，影响代谢和CVD。大样本人群研究发现，肠道微生物代谢产物三甲基甘氨酸、氧化三甲胺、苯乙酰谷氨酰胺在血液中的浓度与CVD发病相关[10]。食物的种类、进食频次和时间均影响肠道菌群。IF能够通过重塑肥胖者的肠道菌群并促进白色脂肪棕色化。ADF治疗可使肠道发酵产物醋酸盐和乳酸含量升高并上调米色脂肪中单羧酸转运体1的表达。最近有研究结果证实，IF诱导代谢综合征患者肠道微生物群落发生显著变化，增加短链脂肪酸的产生，降低循环中脂多糖的水平，明显改善多种CVD危险因素[11]。因此，IF有希望成为CVD一级预防的重要手段。

3 IF对CVD危险因素的影响

3.1 IF对体重的影响 IF疗法的减重作用已被许多临床研究所证实，据美国心脏病学会（AHA）的数据所示，经过3～24周IF治疗，可使受试者体重下降3%～8%[12]。IF疗法和持续热量限制饮食（continuous energy restriction,CER）的减重作用相当，但是IF疗法的优势在于不需要每天限制热量摄入，更加易于实施。一项对超重男性人群的随机对照研究显示，CER和IF疗法干预12周后，受试者体重、腰围、体脂等均下降，但两种干预方法以上数据比较差异均无统计学意义[13]。对于超重/肥胖的绝经前女性人群，研究结果也相似：经过6个月的干预，IF组减重约6.4 kg，CER组减重约5.6 kg，两者比较差异无统计学意义[14]。IF对非肥胖者也具有减重作用，Heilbronn等[15]纳入了16例正常体重的受试者实施为期22 d的ADF治疗，结果显示22 d后体重下降（2.5±0.5）%，体脂含量下降（4±1）%，与治疗前比较差异均有统计学意义。IF疗法减重的过程中对肌肉含量的影响还存在争议，一项纳入52例受试者的研究结果所示，经过21 d的RF治疗后，受试者体重下降0.8～1.4 kg，人体成分分析显示主要是肌肉含量的下降[16]。但也有研究结果显示，IF疗法在维持“瘦体重”方面较CER更具有优势[17]。Domaszewski等[18]报道，TRF疗法干预6周可降低60岁以上的超重女性受试者的体脂含量和BMI，而骨骼肌质量没有发生明显变化。

3.2 IF对血糖和胰岛素抵抗的影响 IF疗法可间歇性减少热量摄入，具有降低血糖和减轻胰岛素抵抗的作用。断食12～24 h可使人体血浆葡萄糖和肝糖输出下降20%以上[19]。IF疗法和CER的降糖作用相当，有研究显示，无论是短期（＜3个月）还是中长期（3～12个月）干预，IF疗法与CER相比，FPG和糖化血红蛋白差异均无统计学意义[20]。IF疗法在改善胰岛素抵抗方面的作用似乎更为明显，一项针对肥胖者的蛋白质组学研究发现，采用TRF疗法干预4周后，受试者的胰岛素信号关键调控蛋白上调，胰岛素敏感性提高，但血糖变化不明显[21]。对非肥胖男性断食20 h后改为自由进食能够增加未来两周机体对胰岛素的敏感性，而干预前后FPG没有明显变化[22]。但也有研究报道ADF疗法并不能改变肥胖个体的胰岛素敏感性[23]。IF应用于糖尿病的治疗还存在较大的争议：IF可增加2型糖尿病患者低血糖风险，且血糖波动可能导致糖尿病大血管及微血管并发症的发生[24]。因此，IF疗法可能并不适用于接受降糖药物治疗的糖尿病患者。

3.3 IF对脂代谢的影响 脂代谢紊乱是CVD的重要危险因素，IF能够通过改善血脂谱降低CVD的风险。据AHA的数据，IF干预6～24周可使TC下降6%～21%，LDL-C下降7%～32%，TG下降16%～42%[13]。IF联合运动的降脂效果更好，Bhutani等[25]研究发现，ADF联合运动治疗组LDL-C降幅明显高于单纯ADF组，且LDL-C颗径明显增大。动物研究结果显示，给予小鼠高糖高脂饮食并实施IF疗法24周，无论是否进行高强度运动，均可减少体重增加并降低LDL水平，但是TG和HDL的变化不明显[26]。即使极短期的断食对血脂谱也有积极作用，Horne等[27]报道，30例健康志愿者断食1 d后HDL升高、TG降低，与正常饮食日相比差异有统计学意义。不同的IF实施方法可能对脂代谢的影响存在一些差异，ADF降低LDL和升高HDL更具优势，PF对肥胖者脂肪量的减少效果显著[28]；短期TRF干预有诱导小鼠白色脂肪棕色化的作用，其机制可能是TRF可促进白色脂肪组织中M2型巨噬细胞极化、上调乙酰化酶5和脂肪组织的琥珀酰化[29]。有研究比较了IF与CER在改善CVD危险因素方面的作用，发现IF和CER在降低血压、TG[13-14，30]和增加LDL粒径[31]方面的作用相当，而IF降低TC的作用较CER强[30]。但是这些研究的周期均较短，纳入的样本量也较少，目前还缺乏高质量的临床证据。

3.4 IF对血压的影响 高血压是卒中、心肌梗死以及梗死后心力衰竭的危险因素，而IF疗法可降低高血压前期患者的血压。Sutton等[6]针对高血压前期男性患者进行了一项随机、交叉、对照研究，经过5周TRF干预后，收缩压下降（11±4）mmHg，舒张压下降（10±4）mmHg。Goldhamer等[32]对 68 例临界高血压受试者进行IF疗法（平均13.6 d），82%的受试者血压降至120/80 mmHg以下，恢复饮食后血压仍能维持在正常范围。IF对临床高血压患者的降压作用更为明显，Grundler等[33]对1 610例受试者实施了为期4～41 d的IF疗法，结果显示IF可以使23.6%的高血压患者停用降压药物，使43.5%的患者药物减量，使未经药物治疗的高血压患者血压下降24.7/13.1 mmHg，但IF不影响正常人群的血压，对血压偏低者（＜100/60 mmHg）还有一定的升压作用。也有研究显示，IF能够降低24 h动态血压值，对家庭血压则无明显改变[34]。IF疗法降压的具体机制目前尚不十分清楚，IF疗法的减重、减轻胰岛素抵抗的作用可能间接影响血压。有动物研究显示，对大鼠实施IF期间其舒张压变异性下降，而心率变异性升高，可能与IF引起交感神经的兴奋性降低、副交感神经兴奋性增加有关[35]。

3.5 IF对慢性炎症的影响 IF疗法对改善体内慢性炎症过程有一定作用。断食能够使肠道得到“休息”，减少餐后内毒素的产生，进而减轻慢性炎症。Aksungar等[36]观察了40例穆斯林非肥胖者RF前后血浆炎症因子的变化，发现IL-6和CRP水平均较RF前下降。另一项研究结果也显示，RF期间不仅血液中的炎症因子（IL-1β、IL-6和 TNF-α）下降，而且免疫细胞数量（WBC、单核细胞、粒细胞和淋巴细胞总数）也有所降低，RF可能通过抑制炎症因子和减少炎症细胞增殖来改善机体的炎症状态[37]。然而最近发表的一项荟萃分析显示，IF疗法和CER疗法均能使CRP下降，但是对TNF-α和IL-6的影响不大[38]。Liu等[39]报道，IF干预对血浆TNF-α、IL-6、IL-10水平以及皮下脂肪和肌肉组织CD68、CD40和CD163占比均无明显影响。

4 IF疗法的不良反应

大量的人体和动物研究均证实了IF疗法在预防和治疗多种疾病中的积极作用。但是IF疗法也存在一些潜在的风险，在最初实施IF疗法时，受试者可能出现一系列不良反应，如乏力、倦怠、头晕等。而对于正在使用降糖药物的糖尿病患者，IF可能导致严重的低血糖、脱水及其他不良反应，这是十分危险的。在断食期间，由于胰岛素的分泌减少，酮体生成增加，可能诱发糖尿病酮症。IF疗法造成的血糖波动还可能增加骨质疏松相关跌倒和骨折的风险。由于现有的临床研究周期相对较短，尚鲜见IF诱发营养不良、免疫力下降、感染等严重不良反应的报道。对CVD或心血管风险人群，目前尚无IF疗法明确的适应症与禁忌证。因此，在试用IF时，需在专业医学人士指导下进行，避免不良事件的发生。

5 展望与小结

IF疗法在防治CVD及其危险因素方面具有独特的优势，可能成为人们未来的一种生活方式。但是，目前还缺乏大样本、随机对照、长周期的临床研究对其有效性和安全性进行评价。针对不同年龄、性别、基础疾病状态的人群，IF的实施需要高度个体化，目前还没有规范的实施方案和流程；IF的疗程问题，IF治疗对人体微量元素、宏量元素及其他营养组分的影响，对心血管系统可能的不良反应和风险等等，这些都是亟待解决的问题，将成为未来的研究方向。